江 勇， 張志廣， 季英蘭， 張 穎

天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院 消化內科， 天津 300211

1 病例資料

患者男性，48歲，主因“發(fā)現肝硬化8年，意識障礙1周”于2021年1月7日入院。入院前8年，因血小板減少，外院診斷為酒精性肝硬化，間斷口服熊去氧膽酸治療。入院前1周無明顯誘因出現意識障礙，嗜睡、乏力、言語混亂、排尿困難，伴發(fā)熱，最高體溫38.5 ℃，無畏寒、寒戰(zhàn)，無咳嗽、咳痰，予以抗生素(具體不詳)治療后體溫降至正常，意識障礙未改善。既往飲酒史20余年，每日20～40 g，戒酒8個月，家族史無特殊。

入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏98次/min，呼吸18次/min，血壓134/82 mmHg。神志尚清，反應遲鈍，表情淡漠，頸軟，無抵抗，雙上肢肌張力高，腱反射亢進，有肝掌及蜘蛛痣，皮膚無出血點及瘀斑，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音，心音有力，節(jié)律齊，腹軟，肝肋下未及，脾臟左側肋弓下3 cm，全腹無壓痛，無反跳痛、肌緊張，移動性濁音(+)，雙下肢不腫，雙下肢肌力正常，病理征未引出。

診治經過：入院完善化驗。血常規(guī)：白細胞 2.05×109/L，紅細胞 3.36×1012/L，血紅蛋白116 g/L，血小板 22×109/L。肝功能：總蛋白48.3 g/L，白蛋白22.0 g/L，ALT 59.6 U/L，TBil 76.9 μmol/L，IBil 44.7 μmol/L，GGT 63.2 U/L，血氨12 μmol/L。電解質：鈉144.2 mmol/L，鉀 3.5 mmol/L，氯113.4 mmol/L，血糖 7.0 mmol/L，腎功能、血氣分析大致正常。凝血常規(guī)：凝血酶原活動度41.9%，纖維蛋白原0.99 g/L，凝血酶原時間17.4 s，部分凝血活酶時間39.3 s。腫瘤標志物：癌胚抗原 9.99 ng/mL，甲胎蛋白、糖類抗原19-9未見異常。甲狀腺功能全項：三碘甲腺原氨酸0.76 nmol/L，甲狀腺素 32.97 nmol/L，游離三碘甲腺原氨酸2.47 pmol/L，游離甲狀腺素 8.83 pmol/L，血清促甲狀腺激素4.43 μIU/mL。肝炎全項及自身免疫性肝病抗體均陰性。胸部CT：(1)雙肺炎性病變；(2)雙側少量胸腔積液；(3)心臟增大；(4)肝臟形態(tài)不規(guī)則；(5)腹水。全腹部強化CT：(1)肝硬化、脾大、門靜脈高壓伴側支循環(huán)開放；(2)腹腔及盆腔積液；(3)胃壁增厚、腸脹氣；(4)膽囊結石；(5)左腎囊腫。頭顱MRI：雙側基底節(jié)區(qū)對稱的長T1長T2信號(圖1)?；颊咭庾R障礙，考慮肝性腦病可能，予以頭孢地嗪1 g，2次/d，靜脈點滴抗感染、支鏈氨基酸、醋灌腸及乳果糖通便治療后，患者癥狀無改善?；颊哂虚L期飲酒史，考慮存在Wernicke腦病可能，查血維生素B1208.2 nmol/L，給予維生素B1治療后患者癥狀仍無明顯改善?；颊呒谞钕俟δ墚惓＃晟萍谞钕俨食杭谞钕賹嵸|多發(fā)無回聲結節(jié)(TI-RADS 2級)。加用左甲狀腺片50 μg，1次/d，同時給予小劑量激素甲潑尼龍8 mg，1次/d，口服。患者嗜睡及乏力好轉，進食可，但尿量明顯增加4000～5000 mL/d。進一步完善垂體激素：泌乳素14.44 ng/mL，促卵泡激素0.15 IU/L，黃體生成素0.03 mIU/mL，促腎上腺皮質激素未見異常。禁水加壓試驗示部分性中樞性尿崩癥，腦電圖：異常腦電圖，垂體核磁：垂體左部略顯飽滿，信號欠均勻，邊緣顯示不清。眼科檢查可見K-F環(huán)，銅藍蛋白CER 3.1 mg/dL，24 h尿銅527.3 μg。對患者及其兒子進行基因檢測，結果均為：ATP7B chr13:52511706 Exon18 NM_000053.3:c.3809A>G(p.Asn1270Ser) 雜合致病。給予葡萄糖酸鋅210 mg，3次/d，口服驅銅；雙環(huán)醇 50 mg，3次/d，口服及思美泰0.5 g，3次/d，口服保肝；左旋甲狀腺素片50 μg，1次/d，口服甲狀腺替代；甲潑尼龍8 mg，1次/d，口服激素替代；醋酸去氨加壓素0.1 mg，3次/d，口服抗利尿，共治療20 d后患者意識好轉出院。患者出院后再次出現意識障礙、昏迷，家屬拒絕進一步治療，最終死亡。

2 討論

肝豆狀核變性是由于位于13號染色體上的ATP7B基因純合或復合雜合突變引起的常染色體隱性遺傳病[1]，其發(fā)病率約為1/30 000。ATP7B基因是編碼一種銅轉運P型ATP酶，其突變造成ATP酶功能減弱或喪失進而引起血清銅藍蛋白合成減少、膽道排銅障礙[2]。銅在肝臟、腦、角膜、腎臟、紅細胞、骨骼肌和心肌細胞、大關節(jié)滑膜等組織中積聚，引起相應臨床表現[1]。肝豆狀核變性患者各器官系統(tǒng)的臨床表現包括：肝臟表現：脂肪肝、肝腫大、急慢性肝病、急性肝衰竭、肝硬化等；神經表現：震顫、不自主運動、共濟失調、肌張力障礙、肢體僵硬、運動遲緩、流涎、構音障礙、假性球麻痹、自主神經功能異常、癲癇；精神表現：躁狂、抑郁、精神分裂、神經質行為、失眠、人格改變；其他表現角膜K-F環(huán)、向日葵樣白內障、皮膚黝黑、溶血性貧血、氨基酸尿、腎結石、骨關節(jié)病、骨骼畸形、骨質疏松、心肌病、心律失常、胰腺炎、甲狀旁腺功能減退、月經失調、不孕、反復流產[3]。治療方法包括：低銅飲食，應用排銅或阻止銅吸收的藥物，對癥治療和肝移植治療，新型治療方法包括基因療法、細胞移植、抗氧化治療等。本例患者有飲酒史，8年前診斷為酒精性肝硬化，治療后癥狀改善不理想，且本次入院時患者已戒酒8個月，仍有明顯意識障礙，在排除肝性腦病、Wernicke腦病后發(fā)現患者存在中樞性甲減及中樞性尿崩癥的垂體功能減退表現，通過文獻檢索發(fā)現肝豆狀核變性出現垂體功能減退僅有少量的病例報道。Lee等[4]發(fā)現肝豆狀核變性和垂體功能減退可能有關，推測原因為腦垂體中的銅沉積或繼發(fā)性神經元損傷。Dauth等[5]發(fā)現晚期肝豆狀核變性表現為促性腺激素、促甲狀腺激素和促腎上腺皮質激素垂體功能減退，在補充氫化可的松和左甲狀腺素及驅銅治療后垂體功能減退得到改善。但是也有學者認為肝豆狀核變性與垂體功能減退無關。Zhang等[6]對一個肝豆狀核變性家系的4年隨訪觀察、研究發(fā)現在有效驅銅治療后，血清激素和腦磁共振成像上的空蝶鞍沒有明顯變化。對肝豆狀核變性患者進行早診早治能顯著改善預后，大多數患者在接受治療后會有正常的預期壽命，否則其病死率極高[7-8]。趙茂等[9]報道過1例以尿崩癥為首發(fā)表現的肝豆狀核變性，予以低銅飲食、青霉胺聯合硫酸鋅合劑驅銅、補鋅、醋酸去氨加壓素等治療，患者多尿癥狀明顯緩解，但反復出現腹水。本例患者因為明顯血小板低下未選擇青霉胺治療，選擇鋅制劑阻止銅的吸收，當同時出現腺垂體和神經垂體功能減退表現時，糖皮質激素與抗利尿激素有拮抗作用，因此，當尿崩癥同時有垂體前葉功能不全時，尿崩癥癥狀會減輕。所以本例患者在入院時沒有尿崩癥的表現，在應用甲狀腺激素或糖皮質激素替代治療后，尿崩癥癥狀加重。若單純影響抗利尿激素分泌則可出現開始就明顯尿崩癥表現[9]。

圖1 雙側基底節(jié)區(qū)對稱的長T1、長T2信號

綜上所述，在臨床上即使有明確肝硬化病因的患者當出現不能解釋的神經系統(tǒng)癥狀時也應積極明確有無肝豆狀核變性，同時本病會累及垂體造成垂體功能減退的癥狀，臨床醫(yī)生應仔細詢問病史，同時要平行檢查血清銅藍蛋白、血銅、24 h尿銅、角膜K-F 環(huán)、ATP7B基因等多項指標來明確診斷，爭取及早發(fā)現，使患者得到早期干預治療，最終改善疾病預后。

倫理學聲明：本例報告已獲得患者家屬知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張志廣負責文章設計；江勇、張穎、季英蘭負責撰寫論文；張穎負責最后定稿。