吳 杰，童雨青，彭麗麗，鄭林杰

（浙江省杭州市臨安區(qū)第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江 杭州 311300）

慢性阻塞性肺疾?。璺危┰谂R床上較為常見。雖然醫(yī)學科學的發(fā)展為其提供了更好更多的治療方法，但目前其發(fā)病率及致死率仍呈上升趨勢。全球慢性阻塞性肺疾病倡議(GOLD) 指出，慢阻肺的疾病管理包括了治療、康復、預防等一系列措施，穩(wěn)定期患者的教育、管理及肺康復是一線非藥物治療方法。在我國，慢阻肺存在診斷不足、治療不足、患者依從性較差等特點。本課題借助網(wǎng)絡管理平臺，對浙江省杭州市臨安區(qū)第一人民醫(yī)院接診的423 例慢阻肺穩(wěn)定期患者進行分組觀察，分析其18 個月后的CAT 評分、肺功能指標（FEV1/FVC、FEV1%pred、MVV%pred）及急性加重次數(shù)?，F(xiàn)將研究成果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例入選標準：病情符合2019 年GOLD 倡議中關于慢阻肺穩(wěn)定期的診斷標準?？傮w收集符合條件且最終完成18 個月平臺管理者423 例；根據(jù)治療方案的不同將其分成三組，分別為單藥組（使用布地奈德福莫特羅吸入劑，216 例）、雙藥組（使用布地奈德福莫特羅吸入劑+ 噻托溴銨吸入劑，119 例）、三藥組（使用布地奈德福莫特羅吸入劑+噻托溴銨吸入劑+阿奇霉素片，88 例）。單藥組有男137 例，女79 例，平均年齡（68.3±6.5）歲，平均體重指數(shù)（20.3±4.3）kg/m2；有合并癥（高血壓、糖尿病、血脂異常）191例，無合并癥25 例；有吸煙史125 例，無吸煙史91 例；有飲酒史82 例，無飲酒史134 例；慢阻肺分級Ⅰ～Ⅱ級有95 例，Ⅲ～Ⅳ級有121 例。雙藥組有男72 例，女47 例，平均年齡（66.5±7.9）歲，平均體重指數(shù)（20.5±3.9）kg/m2；有合并癥104 例，無合并癥15例；有吸煙史67 例，無吸煙史52 例；有飲酒史48 例，無飲酒史71 例；慢阻肺分級Ⅰ～Ⅱ級有53 例，Ⅲ～Ⅳ級有66 例。三藥組有男58 例，女30 例，平均年齡（69.1±4.2）歲，平均體重指數(shù)（20.7±5.8）kg/m2；有合并癥79 例，無合并癥9 例；有吸煙史50 例，無吸煙史38 例；有飲酒史36 例，無飲酒史52 例；慢阻肺分級Ⅰ～Ⅱ級有37 例，Ⅲ～Ⅳ級有51 例。三組患者的上述指標相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。觀察時間為2019 年12 月至2021 年6 月，共18 個月。本研究通過了浙江省杭州市臨安區(qū)第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審核，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 用藥方法

布地奈德福莫特羅吸入劑（規(guī)格：320 μg:9 μg/吸，60 吸/ 盒，廠家為阿斯利康公司），1 吸/ 次，每天2 次；噻托溴銨吸入劑（規(guī)格：18 μg/ 吸，10 吸/盒，廠家為正大天晴公司），1 吸/ 次，每天1 次；阿奇霉素片（規(guī)格：0.25 g×6 片，廠家為輝瑞制藥公司），0.25 g/ 次，每天服1 次。

1.3 網(wǎng)絡管理方法

網(wǎng)絡平臺每月發(fā)布2 次慢阻肺相關知識文章，患者可以通過公眾號自行學習。平臺每月督促患者完成1 次CAT 評分，每3 個月提醒患者完成1 次肺功能檢查。根據(jù)用藥方案的不同相對應地建立3 個微信群，每個微信群均有呼吸內(nèi)科臨床醫(yī)師、康復師、臨床藥師在線，定期進行疾病、藥品、康復知識的講解，同時隨時進行醫(yī)患交流，解答疑問，分析病情，指導正確使用藥物（如吸入劑、抗生素、中藥）及進行其他治療（制氧機、無創(chuàng)呼吸機）等。

1.4 數(shù)據(jù)獲取方式

所有患者的CAT 評分均通過網(wǎng)絡平臺獲取，肺功能指標通過門診就診時或者平臺上傳獲取，急性加重次數(shù)通過網(wǎng)絡平臺詢問及住院系統(tǒng)獲取。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對統(tǒng)計數(shù)據(jù)進行分析，計量資料用均數(shù)± 標準差（±s）表示，采用t檢驗或秩和檢驗，計數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組肺功能指標管理前后的對照

管理前，三組患者的FEV1/FVC、FEV1%pred、MVV%pred 相比，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。管 理 后， 三 組 患 者 的FEV1/FVC、FEV1%pred、MVV%pred 均有一定程度的改善，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。管理后，三藥組患者的FEV1%pred 高于單藥組、雙藥組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05) ；三組患者的FEV1/FVC、MVV%pred 相比，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。詳見表1。

表1 三組肺功能指標管理前后的對照（%，± s）

表1 三組肺功能指標管理前后的對照（%，± s）

組別 例數(shù) FEV1/FVC FEV1%pred MVV%pred管理前 管理后 管理前 管理后 管理前 管理后單藥組 216 63.27±2.71 65.23±4.13 47.12±7.13 54.34±3.25 61.25±12.3 65.33±8.7雙藥組 119 62.13±1.48 66.11±0.91 49.16±5.97 55.28±6.23 59.24±11.6 64.63±7.1三藥組 88 61.63±2.24 67.05±2.97 45.13±6.76 65.27±7.93 60.46±8.79 65.13±10.2 F 值 0.491 0.477 0.830 7.937 0.776 0.668 P 值 0.625 0.632 0.408 ＜0.05 0.439 0.716

2.2 三組CAT 評分及急性加重次數(shù)管理前后的對照

管理前，三組患者的CAT 評分相比，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。管理后，雙藥組與三藥組的CAT 評分均較管理前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05) ；單藥組的CAT 評分與管理前相比，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05) ；三藥組的CAT 評分低于單藥組、雙藥組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。管理后，單藥組共發(fā)生急性加重283 次，人均次數(shù)1.31 次；雙藥組共發(fā)生急性加重141 次，人均次數(shù)1.18 次；三藥組共發(fā)生急性加重45 次，人均次數(shù)0.51 次，少于其他兩組。詳見表2。

表2 三組CAT 評分及急性加重次數(shù)管理前后的對照

3 討論

臨床研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者穩(wěn)定期治療效果不佳，與其特殊的炎癥反應相關[1]。在整個病程中，有多種組織細胞參與其中，不僅釋放蛋白酶造成肺實質的破壞，同時產(chǎn)生的高氧化性物質、炎癥介質和蛋白酶還可以刺激杯狀細胞化生和分泌黏液增多，進而阻塞小氣道管腔，增加了感染和細菌定植的機會，加重了病情，引起肺功能逐步下降，導致血管重塑，進而形成肺動脈高壓，因此積極的抗炎治療在慢阻肺的全程管理中非常重要。

多項臨床研究的結果顯示，長期小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療慢性呼吸道疾病取得了較好的療效[2-5]，如慢性鼻- 鼻竇炎（CRS）、彌漫性泛細支氣管炎（DPB）、非CF 性支氣管擴張等。此次研究選擇阿奇霉素片，一方面考慮到其具有廣譜抗菌、抗炎作用，另一方面與其具有免疫調節(jié)作用有關。其非抗菌治療機制可能與下面幾個方面相關：1）調節(jié)黏附因子（如選擇素、細胞間黏附分子和整合素）、趨化因子水平。Majima 等學者[6]的研究發(fā)現(xiàn)，黏附因子表達的下調可起到抑制炎癥的作用。2）對炎癥細胞、炎癥介質以及細胞因子的干擾。主要通過顯著減少促炎 因 子（ 如TNF-α、IL-6、IL-8、GM-CSF、IL-1α、IL-1β）的釋放來發(fā)揮免疫調節(jié)和抗炎作用。體外實驗研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素能夠抑制中性粒細胞的多種活性，促進其殺菌分子脫顆粒進程，從而可加速中性粒細胞的凋亡[7]。3）影響核因子NF-KB 的信號通路。NF-KB 可加速促炎因子的釋放。Stellari 等學者[8]的研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素可抑制IL-6 和IL-8 的釋放及TNF-α 誘導的NF-KB 活化。4）抑制氣道黏液的分泌。阿奇霉素可通過調節(jié)基因表達來阻礙上皮細胞MUC5AC 蛋白的合成，進而可有效地減少痰液的分泌。MUC5AC 由杯狀上皮細胞分泌，是組成氣道黏液的主要成分。范惠明等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素治療組治療后MUC5AC、TLR4 蛋白的表達水平均顯著低于對照組。這說明，阿奇霉素能夠通過減輕炎癥反應來抑制氣道黏液的高分泌。在本研究中，三藥組（阿奇霉素組）的觀察指標CAT 評分、FEV1%pred、急性加重次數(shù)均優(yōu)于其他兩組，這也可以證明阿奇霉素的上述優(yōu)點。

在預防急性發(fā)作方面，有學者推測，預防性使用抗生素可能會減少慢阻肺急性發(fā)作的次數(shù)[10]。Albert RK 等學者[11]進行了一項回顧性研究，將1142 例慢阻肺穩(wěn)定期患者隨機分成了兩組，治療組給予阿奇霉素片250 mg ／ d，持續(xù)口服治療1 年。結果顯示，治療組患者發(fā)生第一次急性加重的中位時間為266 d，安慰劑組患者為174 d。這表明，長期的阿奇霉素治療可以降低慢阻肺急性發(fā)作的頻率。賓雁飛等[12]在一篇綜述中也提出同樣的觀點。王文等[13]進行的一項Meta 分析的結果顯示，服用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素6個月的慢阻肺實驗組患者的急性加重頻率低于對照組；服用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素3 個月、12 個月的慢阻肺實驗組患者的急性加重頻率與對照組相比，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。該結果提示，長期使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療慢阻肺的療效與使用時間有一定的相關性。2015 年美國和加拿大胸科協(xié)會發(fā)布的預防慢阻肺急性加重有關指南中建議中重度慢阻肺患者應長期應用大環(huán)內(nèi)酯類藥物[14]。Han 等學者[15]的研究發(fā)現(xiàn)，中小劑量阿奇霉素在慢阻肺預防中的作用明顯優(yōu)于糖皮質激素和其他抗生素。本研究的結果與上述研究結論相符。

因為阿奇霉素這樣的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素存在著抗菌外作用，可能發(fā)揮免疫調節(jié)相關抗微生物效應、調節(jié)氣道分泌、抗病毒效應、激素節(jié)省效應等藥理作用[16]，在慢性呼吸道疾病治療方面作用廣泛，但是長期使用是否能改善慢阻肺患者的肺功能，臨床上意見不一。Yamamoto[17]的研究顯示，慢阻肺患者接受小劑量的阿奇霉素治療后，肺功能得到了明顯改善。范惠明等[9]的研究結果顯示，長期阿奇霉素治療后的慢阻肺實驗組患者肺功能指標FEV1、FEV1%pred、FEV1／ FVC 的水平均顯著高于對照組。而王文等[13]進行的一項Meta 分析的結果顯示，實驗組和對照組的肺功能指標相比，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。在本研究中，經(jīng)過18 個月的慢阻肺穩(wěn)定期患者網(wǎng)絡管理，使用阿奇霉素片的三藥組患者，其FEV1%pred的改善水平顯著高于其他兩組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05) ；而三組患者FEV1／ FVC 與MVV%pred的水平相比，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。上述研究結論不一致的原因可能與阿奇霉素片使用劑量時間的不同有關。

在長期使用阿奇霉素治療期間，還有兩方面需要關注，一個是不良反應，一個是耐藥性。姚杰[18]和高影[19]報道，使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素后可出現(xiàn)消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應。在本研究中，患者亦出現(xiàn)了一些不良反應，主要為消化道癥狀，如腹瀉，患者均能耐受，未發(fā)現(xiàn)嚴重的心腦血管不良反應。這說明，該藥物的安全性良好。但其耐藥問題，亦無法回避。Serisier 等[20]和Southern 等[21]進行了大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥試驗、藥敏試驗。結果表明，阿奇霉素治療12 個月后，常見病原菌的耐藥率可高達88%。這也提醒我們，在選擇長期使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的同時，需考慮到其潛在的耐藥風險。

綜上所述，為慢阻肺穩(wěn)定期患者中長期使用阿奇霉素可有效改善其肺功能，減少其急性加重發(fā)作的次數(shù)，提高其生活質量，進而可減小呼吸衰竭的風險，降低死亡率，且安全性較高?？紤]到長期使用存在增加耐藥性的風險及潛在的嚴重不良反應，在長期使用前需要進行充分評估。張靜教授[22]認為，對于頻繁急性加重、經(jīng)過三聯(lián)吸入藥物規(guī)范治療、糾正吸入技巧、更換吸入裝置、評估治療合并癥等處理無效的患者，可嘗試大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，并注意觀察不良反應。