林少勤，雷天香，張秋林

（廣東省第二中醫(yī)院（廣東省中醫(yī)藥工程技術研究院），廣東廣州 510095）

終末期腎病（end-stage renal disease, ESRD）患者常合并心血管疾病。據(jù)報道，約40%的血液透析患者診斷心力衰竭[1]。貧血是尿毒癥合并心力衰竭患者常見的并發(fā)癥，臨床有效管理貧血對改善患者生活質量及預后具有重要意義。盡管30多年來重組人促紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin, rHuEPO）已被廣泛應用于臨床，然而，腎性貧血的達標率仍然不盡人意。對于尿毒癥合并心力衰竭的患者，由于貧血的發(fā)生機制涉及多方面，傳統(tǒng)的rHuEPO 治療并不能完全滿足臨床需求，甚至出現(xiàn)EPO 抵抗。因此，臨床醫(yī)師迫切需要探索新的治療策略以改善患者的貧血。羅沙司他作為一種里程碑式的新藥用于治療腎性貧血，臨床研究已證實了其安全性及有效性?，F(xiàn)報道1 例羅沙司他治療尿毒癥合并心力衰竭患者的貧血有效性及作一文獻回顧。

1 病例資料

患者男性，63 歲，因“發(fā)現(xiàn)血肌酐升高4 年余，氣促1 周”于2020 年8 月28 日入院。患者2016-02-02因雙下肢浮腫至中山大學附屬第一醫(yī)院門診就診，查尿常規(guī)示：尿蛋白3+，血生化示：Scr 121μmol/L，建議患者行腎穿刺活檢，患者未重視，拒絕腎活檢，后雙下肢浮腫未見緩解，遂于2016-02-14 前往該院住院治療，期間復查Scr 131μmol/L，腎小球濾過率51.82ml/min，血清白蛋白22g/L，予治療后癥狀減輕出院。2019-04-30 患者突發(fā)高熱，自測體溫38.9℃，自行服用小柴胡顆粒、大量飲用辣椒水發(fā)汗，并自行停用其他藥物，1周后體溫可逐漸下降，但出現(xiàn)納差、乏力癥狀，遂于2019-05-16 前往中山大學附屬第一醫(yī)院門診就診，復查Scr 727μmol/L，血紅蛋白（Hb）79g/L，患者未重視，拒絕住院治療。后雙下肢浮腫反復加重，多次于我院住院治療。2019-11-26患者行左上肢自體動靜脈內瘺成形術。2019-12-08 患者再次因雙下肢浮腫住院，復查Scr 1033.4μmol/L，BUN 39.08mmol/L，于2019-12-17 開始行規(guī)律血液凈化治療（血液透析3 次/周，血液透析濾過1 次/半月，干體重設定63kg），并規(guī)律皮下注射EPO 10000IU/周糾正貧血，定期每月復查Hb 波動100～110g/L。病程中患者更改透析通路為自體動靜脈內瘺。2020-06-24 患者復查Hb 81g/L，予以口服補鐵治療（琥珀酸亞鐵片0.1 克，每日2 次）。2020 年7 月28 日患者因“氣促1周”住院，入院后急查血常規(guī)示Hb 78g/L，予抗心衰治療基礎上，EPO 劑量調整為14000IU/周，分2 次皮下注射，并繼續(xù)口服琥珀酸亞鐵片0.1 克，每日2 次。2020 年8 月28 日患者再次因“氣促并咳嗽咳痰”入院，診斷：急性心力衰竭、肺炎，予積極抗心衰、抗感染、加強超濾脫水等綜合治療，入院當日查Hb 67g/L，予加大EPO劑量至16000IU/周，分兩次皮下注射；完善貧血原因篩查，查大便常規(guī)、小便常規(guī)、Coombs試驗、嘔吐物隱血試驗、抗核抗體譜等均無特殊異常；網織紅細胞計數(shù)7.13×109/L，超敏C 反應蛋白12.4mg/L，降鈣素原0.068ng/mL，BNP＞5000pg/mL，葉酸3.2ng/L，維生素B12＞2000pmol/L，血清鐵蛋白138.35ng/mL，轉鐵蛋白飽和度23%，甲狀旁腺激素124pg/mL，KT/V 1.48。建議患者完善骨髓穿刺及EPO 抗體檢測，患者拒絕。住院期間出現(xiàn)左上肢動靜脈內瘺閉塞失功，行溶栓治療后內瘺再通。9 月4日、9 月5 日患者分別復查Hb 均為65g/L?；颊卟o存在活動性出血、失血、溶血等情況，但Hb自2020年6月以來進行性下降，期間雖調整了EPO劑量及給予口服補鐵治療，但Hb 未見回升，考慮到患者可能存在促紅素抵抗，因此我們嘗試換用了新的糾正腎性貧血藥物——羅沙司他。根據(jù)患者體重及藥品說明書的推薦劑量，我們處方的起始劑量為100mg口服，每周3 次，2020 年9 月9 日起始。2020 年9 月14 日復查Hb 70g/L，9 月22 日復查Hb 79g/L，患者病情好轉后出院。出院后患者繼續(xù)規(guī)律血液凈化治療，羅沙司他維持100mg（口服，3 次/周），琥珀酸亞鐵片0.1g（口服，2 次/日）。2020 年10 月28 日復查Hb 上升至94g/L。隨著時間變化，患者Hb 變化情況及藥物使用情況見圖1、表1。

圖1 患者血紅蛋白變化趨勢及藥物使用情況

表1 患者Hb、CRP、超敏-CRP、BNP變化及藥物調整

2 討論

貧血是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD）患者最常見的并發(fā)癥之一，其患病率和嚴重程度隨著CKD病程進展而逐漸升高[2]。盡管紅細胞生成刺激劑（erythropoiesis-stimulating agents,ESAs）是目前公認的治療腎性貧血的有效手段，其對合并心力衰竭的患者貧血的治療有效性和安全性仍有爭議。早前的隨機雙盲臨床研究[3]顯示，ESAs 治療并不能改善心力衰竭合并輕-中度貧血患者的死亡率和住院率，然而卻增加血栓栓塞事件的發(fā)生風險。在有效性方面，由于透析患者合并心力衰竭的貧血并不單純與腎性貧血的發(fā)病機理一致，其潛在的炎癥狀態(tài)是導致促紅素低反應性（erythropoietin hyporesponsiveness）的重要原因。

根據(jù)《腎性貧血診斷與治療中國專家共識（2018修訂版）》標準[4]，ESAs低反應性定義為：按照患者體重計算的適量ESAs治療1個月后，Hb水平與基線值相比無增加，將患者歸類為初始ESAs 治療反應低下。穩(wěn)定劑量的ESAs 治療后，為維持Hb 穩(wěn)定需要兩次增加ESAs 劑量且增加的劑量超過穩(wěn)定劑量50%，則歸類為獲得性ESAs 反應性低下。在本例維持性血液透析患者中，自2020年6月開始，患者出現(xiàn)血紅蛋白進行性下降，貧血加重；雖予積極調整促紅素劑量，由每周10000U 加量到每周16000U，貧血未見改善。因此，該患者屬于促紅素反應低下。引起ESAS 低反應性的原因有多方面，包括鐵缺乏、炎癥狀態(tài)、甲狀旁腺功能亢進、營養(yǎng)不良、透析不充分等[4]。從該患者住院檢查結果看，基本可以排除出血、溶血、礦物質和骨代謝異常等常見因素。雖然患者拒絕行骨髓穿刺，但從外周血網織紅細胞計數(shù)及隨后使用羅沙司他治療后Hb可逐步回升，提示可以排除骨髓造血功能異常。進一步追溯患者病歷資料，筆者發(fā)現(xiàn)自2020 年7 月患者多次查C-反應蛋白（C-reactive protein, CRP）或超敏CRP 均有升高；且患者存在慢性心力衰竭，2020 年7 月-2020 年9 月期間多次查BNP＞5000pg/ml，雖經加強超濾脫水及宣教后，患者仍不能控制液體攝入量，反復雙下肢浮腫，透析間期體重增加超過5%。這些信息提示我們慢性心力衰竭、炎癥狀態(tài)與患者貧血可能存在一定的聯(lián)系。

炎癥是心衰過程的重要組成部分，TNF-α、IL-6以及其他促炎細胞因子在心衰時升高，并且與Hb水平呈負相關[5]。炎癥也普遍發(fā)生于CKD患者。據(jù)文獻報道[6]，透析患者炎癥發(fā)生率達50%。CRP 是臨床常用的炎癥標志物，據(jù)統(tǒng)計，大約25%的CKD 患者存在CRP 水平升高[7]。炎癥抑制CKD 合并心衰患者促紅素活性是多因素的，一方面炎癥影響患者EPO的產生，另一方面炎癥導致EPO抵抗，其具體的病理生理機制闡釋如下。

促紅素生成減少是CKD 患者貧血共同的病理特征。研究也發(fā)現(xiàn)，心衰患者合并貧血時，其內源性EPO 的生成低于預期，血清EPO 的水平與貧血的程度不成比例[8]。目前對炎癥影響促紅素生成減少的分子機制尚未闡釋清楚。有研究報道，促炎細胞因子IL-1β、TNF-α 通過活化GATA-2和NF-κB 通路，進而抑制EPO基因的表達[9]。

炎癥也會導致促紅素的反應性下降。Allen等[10]的體外實驗顯示：用尿毒癥伴有炎癥的病人自體血清孵育培養(yǎng)的骨髓細胞，對紅系的抑制要強于無炎癥的對照組，這一效應可在加入抗TNF-α 和（或）抗IFN-γ的中和抗體后被逆轉。一方面，炎癥狀態(tài)下的免疫介質可能破壞EPO介導的下游信號傳導通路（如JAK-STAT 通路），削弱EPO 受體敏感性[11]。另一方面，炎癥引起鐵調素水平升高，其機制可能依賴于IL6-鐵調素軸的介導[12]。鐵調素通過降解鐵轉運相關蛋白，限制十二指腸鐵的吸收及巨噬細胞鐵的釋放，進而降低鐵利用率[13-15]。而血清鐵水平與Scribble 蛋白介導的細胞表面EPO 受體數(shù)量密切相關。缺鐵條件下，轉鐵蛋白受體2（transferrin receptor 2,TfR2）與Scribble 形成的復合物很快被分解代謝，阻斷了Scribble 介導的EPO 受體向紅系祖細胞表面的運載，因而導致EPO 反應性下降[16]。此外，EPO/EPO受體信號活性的降低會損害erythroferrone的分泌，后者通常抑制鐵調素的表達，增加鐵的吸收和動員[17,18]。因此，EPO/EPO 受體反應下降會加劇鐵的缺乏，而缺鐵又導致EPO 受體數(shù)量的減少，對EPO反應降低，如此形成惡性循環(huán)。

基于擔憂EPO在改善透析合并心衰患者的貧血有效性、及進一步增加ESA 劑量可能帶來的安全性問題，我們對本例患者嘗試改用了新的糾正腎性貧血藥物——羅沙司他。羅沙司他是一種低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑，其作用機制是使低氧誘導因子降解減少，進而提高體內低氧誘導因子水平。低氧誘導因子生理作用不僅使EPO 表達增加，也能使EPO 受體以及促進鐵吸收和循環(huán)的蛋白表達增加[19]。

羅沙司他在中國進行的三期臨床試驗已證實了其在改善透析人群腎性貧血的療效及安全性[20]。亞組分析的結果表明，無論患者的基礎CRP水平如何，羅沙司他均能相似地提高Hb水平，并且這種療效不依賴于劑量的增加。相比之下，接受EPO 治療的患者，其貧血的改善效果與基礎CRP 水平呈負相關。再者，對于基礎CRP升高的亞組分析，應用羅沙司他治療組比EPO 組能更大程度提高患者Hb 水平。這種獨立于CRP 水平的治療效應，表明羅沙司他有可能克服普遍存在于CKD 患者的炎癥狀態(tài)對紅細胞生成的影響。

研究推測，羅沙司他可能對炎癥狀態(tài)下鐵調素的升高有負性抑制作用[20]。Robert Provenzano 等的研究[21]顯示，盡管患者血清鐵蛋白水平升高，EPO組的轉鐵蛋白飽和度、血清鐵水平相較于羅沙司他組有更明顯的下降，提示后者鐵的利用率更高。動物實驗也表明，羅沙司他明顯降低模型大鼠鐵調素水平，并且增加與腸道鐵吸收有關的基因表達，包括二價金屬轉運體-1和十二指腸細胞色素B[22]。

心血管事件是CKD 患者常見的并發(fā)癥，也是引起CKD 患者死亡的主要病因[23,24]。在本案例中，患者Hb 的明顯下降與心衰的發(fā)生在時間上存在明顯的同步性。同時，我們也觀察到，自Hb 開始明顯下降后，患者的CRP 或超敏CRP 均有不同程度的升高。盡管我們先后兩次增加患者ESA 處方用量，但貧血并未得到改善，提示炎癥可能影響EPO 的反應性；反而，在隨訪過程中患者出現(xiàn)動靜脈內瘺閉塞失功。因此，我們給患者更換了治療方案，選擇用羅沙司他糾正貧血。在按照推薦劑量并持續(xù)使用羅沙司他2 周后，患者的Hb 逐漸回升；并且在羅沙司他治療過程中，即便患者并發(fā)肺部感染，后者并不影響羅沙司他療效。筆者承認，在整個治療過程中，我們忽略了靜脈鐵劑的使用，原因是考慮感染狀態(tài)下，靜脈鐵劑的使用可能會增加氧化應激或產生更多氧自由基[25]；然而，這也從側面驗證了羅沙司他能改善炎癥狀態(tài)下鐵的利用率、克服炎癥對紅細胞生成的影響。有意思的是，筆者發(fā)現(xiàn)即使是患者貧血得到改善后，其BNP 仍持續(xù)超過5000pg/mL，考慮與患者依從性較差，不能控制水液攝入量有關，另一方面也提示我們羅沙司他糾正貧血的療效可能不依賴于患者心功能狀態(tài)。今后，我們仍需開展大樣本的研究，以總結更多數(shù)據(jù)，進一步證實羅沙司他在尿毒癥合并心力衰竭患者貧血的療效及安全性；同時，我們也將進一步外推探討羅沙司他對改善炎癥狀態(tài)下的腎性貧血療效。