張志剛

（呼倫貝爾市人民醫(yī)院胸心乳腺外科，內(nèi)蒙古 呼倫貝爾， 021008）

乳腺癌在世界各國均常見，多見于女性，可導(dǎo)致患者死亡，晚期乳腺癌患者經(jīng)過多線治療后失敗或者出現(xiàn)多重耐藥，會(huì)造成后續(xù)治療難度增大，且沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，因此臨床提出以新生血管為靶點(diǎn)的靶向藥物阿帕替尼治療，希望可以有效治療晚期惡性腫瘤。早期乳腺癌患者在接受治療后約30%～40%出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，患者平均壽命2～3年，中位生存時(shí)間為1年，因此，尋找新的藥物以及治療方案顯得尤為重要。對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或者晚期乳腺癌，特別是一、二線紫杉類藥物治療失敗、出現(xiàn)多種耐藥后的乳腺癌患者，目前尚無較好的治療方案，臨床暫無法對(duì)乳腺癌進(jìn)行有效的控制，因此需要選擇更加有效的藥物，以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的控制不良與腫瘤新生血管、預(yù)后不良有關(guān)，近年來以新生血管為靶點(diǎn)的靶向藥物在臨床出現(xiàn)，臨床分析阿帕替尼作為一種高度有效的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）抑制劑，可以有效抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及遷移，不管是單獨(dú)用藥還是聯(lián)合化療藥物使用，均可對(duì)異常增殖腫瘤生長(zhǎng)起到抑制作用。阿帕替尼是一種有效治療癌癥的藥物，屬于靶向藥物，可以抗腫瘤血管生成。本研究回顧性分析小劑量阿帕替尼在晚期乳腺癌患者中的應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

取2020年1月～2020年12月呼倫貝爾市人民醫(yī)院收治的58例晚期乳腺癌患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和研究組，每組29例。對(duì)照組患者中，年齡24～78歲，平均年齡（52.01±5.10）歲；Ⅱ期患者13例，Ⅲ期患者16例。研究組患者中，年齡26～77歲，平均年齡（52.50±5.24）歲；Ⅱ期患者15例，Ⅲ期患者14例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）?；颊呒凹覍俪浞至私庋芯肯嚓P(guān)內(nèi)容后，自愿簽署知情同意書。本研究已獲得呼倫貝爾市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：實(shí)施病理組織檢驗(yàn)，確診患者患晚期乳腺癌，為患者實(shí)施影像學(xué)診斷（磁共振、鉬靶等），患者可見腫塊分葉、鈣化、形態(tài)不規(guī)則。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)確診為晚期，有1個(gè)以上顱外可測(cè)量病灶者；②既往使用過二線及以上治療方案，但是治療結(jié)果為失敗者；③肝腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)基本正常者；④未使用過抗血管生成藥物，體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（ECOG）評(píng)分在0～2分者；⑤加入本研究前1個(gè)月未接受化療、放療、靶向治療以及手術(shù)，并且已從治療急性中毒反應(yīng)中恢復(fù)者；⑥無藥物不可控的2級(jí)以上高血壓、冠心病、心律失常和心功能不全者；⑦如為肝轉(zhuǎn)移，谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶高出正常值5倍之內(nèi)者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①口服阿帕替尼治療時(shí)間在1個(gè)月以內(nèi)者；②既往有化療史者；③使用其他抗血管生成藥物者；④預(yù)計(jì)生存期不足3個(gè)月者；⑤未進(jìn)行充分的療效評(píng)估者。

1.3 方法

兩組患者均完善各項(xiàng)檢查，對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)化療治療，使用環(huán)磷酰胺（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32024654，規(guī)格0.2 g）靜脈滴注，0.2 g/次，1次/周，氟尿嘧啶（生產(chǎn)企業(yè)：北京紫竹藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H11020069北京紫竹藥業(yè)有限公司，規(guī)格5 mL∶0.125 g）靜脈滴注，0.5～0.75 g/次，1次/周，阿霉素（生產(chǎn)企業(yè)：海正輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021980，規(guī)格10 mg），30 mg/m，第1天實(shí)施靜脈推注前使用2 mg/mL的氯化鈉溶液靜脈滴注，3～4周/次，50～60 mg/次，3周為1個(gè)治療周期。

研究組采用小劑量阿帕替尼（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格0.25 g×10 s）口服治療，250 mg/d，1次/d，3周為1個(gè)治療周期。

治療過程中，若有蛋白尿、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)、手足綜合征、高血壓等情況，應(yīng)對(duì)癥支持，若不可耐受不良反應(yīng)或者發(fā)生病情惡化，應(yīng)停止用藥。兩組患者均連續(xù)治療4個(gè)周期。隨訪時(shí)間均為1年。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較兩組患者治療療效。完全緩解：所有病灶基本消失，持續(xù)4周，未出現(xiàn)新病灶；部分緩解：病灶面積縮小30%以上，沒有新病灶，持續(xù)4周；穩(wěn)定：病灶面積縮?。?0%，沒有新病灶，持續(xù)時(shí)間4周；進(jìn)展：病灶面積增加，或者有新病灶出現(xiàn)。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②血清腫瘤標(biāo)志物使用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行定量檢測(cè)。血清腫瘤標(biāo)志物包括糖類抗原15-3（CA153）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、惡性腫瘤相關(guān)物質(zhì)群（TSGF）。③比較兩組生活質(zhì)量，使用健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）進(jìn)行評(píng)估，包括生理功能、軀體疼痛、活力、情感職能、社會(huì)功能、精神健康、總體健康、生理職能，各維度的總分均為100分，分值越高生活質(zhì)量越理想。④比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性，血液學(xué)毒性反應(yīng)包括骨髓抑制、總膽紅素升高、貧血。非血液學(xué)毒性包括惡心乏力、口腔黏膜綜合征、蛋白尿。不良反應(yīng)=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。⑤比較兩組患者生存期，指標(biāo)包括無進(jìn)展生存期和總生存期。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療療效比較

治療后，研究組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組患者血清各腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后，兩組患者血清各腫瘤標(biāo)志物水平均低于治療前，且研究組患者各血清腫瘤標(biāo)志物水平均

低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較

治療前，兩組患者各生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后，兩組患者各生活質(zhì)量評(píng)分均高于治療前，且研究組患者各生活質(zhì)量評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療后，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見表4。

2.5 兩組患者生存期比較

治療后，研究組患者無進(jìn)展生存期、總生存期均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表5。

3 討論

觀察乳腺癌的進(jìn)展過程，可以發(fā)現(xiàn)腫瘤會(huì)刺激周圍生成新血管，為其提供營養(yǎng)，以支持其生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。而這種血管的結(jié)構(gòu)較正常的血管更加雜亂，故藥物無法進(jìn)入到腫瘤組織，使腫瘤的代謝產(chǎn)物堆積于局部，而這樣的局部環(huán)境更加有利于腫瘤的生長(zhǎng)?？寡苤委熆梢蕴嵘幬锏闹委熜Ч?，并通過解除腫瘤細(xì)胞的缺氧狀態(tài)等機(jī)制來提升放療的效果。阿帕替尼作為我國自主研發(fā)的藥物，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，進(jìn)而有效抑制腫瘤組織新血管的生成，使腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移無法得到充分的血液供給，進(jìn)而有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。同時(shí)該藥物可以改變腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境，較好地抑制其轉(zhuǎn)移和增殖。

臨床實(shí)踐證實(shí)，小劑量阿帕替尼治療應(yīng)用于晚期乳腺癌患者，與單純化療相比，可明顯延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，明顯改善治療療效。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；研究組患者血清腫瘤標(biāo)志物[CA153（糖類抗原15-3）、CEA（癌胚抗原）、CA125（糖類抗原125）、TSGF（惡性腫瘤相關(guān)物質(zhì)群）]均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；研究組患者生活質(zhì)量評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；研究組患者無進(jìn)展生存期、總生存期均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。阿帕替尼使用的標(biāo)準(zhǔn)劑量是1次/d，500 mg/次或850 mg/次，常見不良反應(yīng)包括手足綜合征、高血壓、蛋白尿等。對(duì)于患者來說，在服藥后癥狀可得到緩解，但是不可避免出現(xiàn)蛋白尿以及高血壓的癥狀，故不得不停止治療，此時(shí)應(yīng)降低藥物使用濃度，以便降低不良反應(yīng)發(fā)生率，減輕不良反應(yīng)的程度，而且不會(huì)影響臨床療效，因此本研究提出小劑量阿帕替尼的治療方案，選擇250 mg/次，1次/d的用藥方案。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。表明小劑量阿帕替尼在晚期乳腺癌中的療效可靠，毒性也非常可控，且研究顯示阿帕替尼的不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒性反應(yīng)和非血液學(xué)毒性反應(yīng)，血液學(xué)毒性反應(yīng)的出現(xiàn)與腫瘤患者的病程和正常的藥物代謝存在密切的聯(lián)系，阿帕替尼在使用期間對(duì)正常的細(xì)胞也會(huì)造成影響，因此會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制等血液學(xué)毒性反應(yīng)。在使用期間如果對(duì)阿帕替尼的使用劑量進(jìn)行控制，結(jié)合患者的腫瘤血管生成情況確定使用的最佳劑量，可最大限度地降低患者的不良反應(yīng)發(fā)生率；非血液學(xué)毒性反應(yīng)的出現(xiàn)與藥物的作用機(jī)制存在密切的聯(lián)系，該藥物在與VEGF-2的ATP結(jié)合點(diǎn)位中，阻斷了下游信號(hào)的傳導(dǎo)，損害了真皮的血管以及修復(fù)過程，故會(huì)出現(xiàn)口腔黏膜綜合征等不良反應(yīng)，而小劑量藥物的使用，可減少藥物在機(jī)體內(nèi)的殘留，因此可以降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，小劑量阿帕替尼治療晚期乳腺癌，可顯著改善患者健康狀態(tài)，提升療效，且安全性較高，值得臨床應(yīng)用。