馮樂恒 劉 莎 楊佳蕊 于海洋 孟思彤 鐘 威

（齊齊哈爾市第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫一病區(qū)，黑龍江 齊齊哈爾， 161005）

強直性脊柱炎病程間歇性發(fā)展，主要損害脊柱、骶髂關(guān)節(jié)等骨關(guān)節(jié)，患者會出現(xiàn)疼痛、脊柱畸形以及活動困難等臨床癥狀，并伴有不同程度的眼部、心臟、腎臟以及肺部等多器官損害，致殘率較高，臨床多采取藥物治療以減輕癥狀，避免遠期關(guān)節(jié)畸形?？癸L(fēng)濕藥物是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療強直性脊柱炎最常用藥物之一，主要用于抑制滑膜炎性反應(yīng)以及預(yù)防器質(zhì)性損害，但是長期應(yīng)用控制病情的效果并不十分理想。生物制劑近年來發(fā)展迅猛，目前已經(jīng)成為治療強直性脊柱炎的新型藥物之一，其中以益賽普生物制劑（通用名：注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白）為主要代表。益賽普生物制劑是一種腫瘤壞死因子-α拮抗劑類似物，具有消炎、調(diào)節(jié)免疫等多重作用，現(xiàn)僅有少量研究報道發(fā)現(xiàn)，強制性脊柱炎患者通過使用生物制劑拮抗炎癥因子活性達到改善疼痛、僵硬、功能殘疾、提高生活質(zhì)量的目的。本研究選取2019年1月～2020年12月在齊齊哈爾市第一醫(yī)院收治的強直性脊柱炎114例患者為研究對象，探討益賽普生物制劑聯(lián)合柳氮磺吡啶在強直性脊柱炎治療中的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月～2020年12月齊齊哈爾市第一醫(yī)院收治的114例強直性脊柱炎患者作為研究對象，通過隨機數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，各57例。其中觀察組男44例，女13例；年齡19～49歲，平均年齡（28.39±5.03）歲；病變部位：單側(cè)42例，雙側(cè)15例；病程2～15年，平均病程（6.32±1.36）年。對照組男43例，女14例；年齡18～50歲，平均年齡（28.60±5.06）歲；病變部位：單側(cè)40例，雙側(cè)17例；病程2～14年，平均病程（6.27±1.29）年。兩組患者在臨床一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），有可比性?；颊邔ρ芯恐橥猓栽负炇鹬橥鈺?。本研究通過齊齊哈爾市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①以符合2010年中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會編訂的《強直性脊柱炎診斷及治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)為參考依據(jù)，確診為強制性脊柱炎；②既往無相關(guān)藥物治療史；③一般資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤、自身免疫性和感染性疾病者；②合并重要器官疾病（心、肝、腎等臟器）者；③合并精神系統(tǒng)疾病者；④近期服用過免疫抑制劑或接受對疾病有影響的其他治療者；⑤對研究所用藥物嚴(yán)重過敏者。

1.3 方法

兩組患者均口服柳氮磺吡啶腸溶片（生產(chǎn)企業(yè)：上海福達制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020840，規(guī)格：0.25 g/片），初始計量為0.5 g/次，3次/d，1周后逐漸調(diào)整劑量至0.75～1.00 g/次，3次/d。觀察組患者在口服柳氮磺吡啶腸溶片（服用方法和劑量標(biāo)準(zhǔn)同對照組）的同時加用益賽普（生產(chǎn)企業(yè)：上海中信國健藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050059，規(guī)格：12.5 mg/瓶）治療，25 mg/次，三角肌下緣皮下注射，2次/周。兩組患者治療時間均為12周。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床體征量表指標(biāo)。治療前、治療6周和治療12周分別進行強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)（Bath AS disease activity index，BASDAI）強直性脊柱炎功能指數(shù)（Bath AS function index，BASFI）評價，BASDAI共有6個問題，用于評價疾病活動度；BASFI共有10個問題，用于評價軀體功能，BASDAI和BASFI滿分均為10分，評分越高癥狀越重。

②炎癥反應(yīng)指標(biāo)。治療前和治療12周分別抽取患者靜脈血3 mL，離心留血清后，采用散射比濁法、Elisa法和血沉儀法檢測C-反應(yīng)蛋白（C-reactive Protein，CRP）、腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）和紅細胞沉降率（Erythrocyte sedimentation rate，ESR）水平。

③生活質(zhì)量指標(biāo)。治療前和治療12周完成患者生活質(zhì)量調(diào)查問卷，調(diào)研工具為中文版SF-36健康調(diào)查量表，由患者自我評價，共包含10項36個問題，分為是生理職能、社會功能、精神健康、總體健康等8個維度，每個維度評分為0～100分，得分越高說明生活質(zhì)量越優(yōu)。

④不良反應(yīng)。記錄兩組患者藥物治療期間出現(xiàn)皮膚過敏、頭痛、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)的例數(shù)。不良反應(yīng)發(fā)生率=（皮膚過敏+頭痛+肝功能異常+胃腸道反應(yīng)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床量表指標(biāo)的評價比較

治療前，兩組患者BASDAI和BASFI的評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）；治療6周和12周時，兩組患者BASDAI和BASFI評分均較治療前有顯著性降低，并且觀察組兩時間點的BASDAI和BASFI評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者炎癥反應(yīng)因子水平指標(biāo)比較

治療前，兩組患者血清CRP、TNF-α和ESR水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）；治療12周時，兩組患者血清CRP、TNF-α和ESR水平均較治療前有顯著性降低，并且觀察組3種炎癥因子反應(yīng)指標(biāo)水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者生活質(zhì)量指標(biāo)比較

治療前，兩組患者SF-36健康調(diào)查量表各維度評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）；治療12周時，兩組患者SF-36健康調(diào)查量表中精力、社會功能、情感職能、精神健康和總體健康等維度評分均較治療前有顯著性升高，并且觀察組量表各維度評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

觀察組患者在藥物治療期間出現(xiàn)皮膚過敏、頭痛、肝功能異常、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率為10.53%，對照組為8.77%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。見表4。

3 討論

強直性脊柱炎屬于風(fēng)濕免疫系統(tǒng)較為常見的慢性自身免疫系統(tǒng)疾病，起病隱匿，多于青少年時期發(fā)病，病情呈慢性進行性發(fā)展，疾病多反復(fù)發(fā)作，對患者日常活動和生活質(zhì)量造成影響，并會帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。目前，強直性脊柱炎在臨床尚無有效的根治藥物，以柳氮磺吡啶為代表的抗風(fēng)濕藥物，能夠在腸壁上較長時間發(fā)揮消炎和免疫抑制作用，同時還可以有效抑制前列腺素等各種炎癥介質(zhì)合成，緩解患者的疼痛。但是強直性脊柱炎相關(guān)發(fā)病機制尚不完善，具體發(fā)病機制仍有一定爭議，由于該病治療難度較大，目前多采取聯(lián)合藥物治療以提高臨床療效。益賽普生物制劑阻止體內(nèi)各種炎癥細胞因子的釋放，迅速減輕炎性反應(yīng)，能夠阻止強直性脊柱炎病情惡化，在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病的療效也十分顯著。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者BASDAI和BASFI評分均有顯著降低，觀察組臨床量表評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。這與李陶冉等、翟功偉等研究結(jié)果相符，本研究也進一步說明益賽普聯(lián)合柳氮磺吡啶能夠迅速緩解強直性脊柱炎患者的臨床癥狀，促進臨床體征的好轉(zhuǎn)。同時本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者血清CRP、TNF-α和ESR水平均有顯著降低，觀察組炎癥因子指標(biāo)水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。這與趙清、李萍等研究結(jié)果相符，說明益賽普生物制劑通過抑制患者體內(nèi)TNF-α的生物學(xué)活性，減少各種炎癥因子的釋放，進而減輕CRP、TNF-α和ESR等細胞因子誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，進一步加強免疫抑制作用。

強直性脊柱炎的病程較長，患者一般會伴有長期的腰背部僵硬、疼痛，有的患者還會出現(xiàn)焦慮等心理癥狀，因此生活質(zhì)量是疾病療效評價的重要指標(biāo)之一。本研究發(fā)現(xiàn)，治療12周時，兩組患者SF-36健康調(diào)查量表評分有顯著升高，觀察組評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。這與戴璐、程鵬等的研究結(jié)果相符，二者均發(fā)現(xiàn)生物制劑治療能夠更好地改善強直性脊柱炎患者的生活質(zhì)量量表評分，本研究也進一步說明了在常規(guī)柳氮磺吡啶用藥的基礎(chǔ)上，給予益賽普生物制劑治療，能夠減輕臨床患者疼痛程度，并降低多種炎癥因子水平，避免病情發(fā)展造成關(guān)節(jié)變形，因此對于生活質(zhì)量的改善具有積極意義。推究其原因，可能與益賽普生物制劑藥物作用機制有關(guān)。強直性脊柱炎作為一種風(fēng)濕免疫性疾病，其主要病理基礎(chǔ)為炎性介質(zhì)，益賽普作為重組融合蛋白產(chǎn)物，由DNA重組技術(shù)生產(chǎn)而得到，其能與腫瘤壞死因子競爭性結(jié)合，抑制CRP等促炎性細胞因子活性，從而參與免疫調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過程，從而有效緩解強制性脊柱炎患者病情，因此，益賽普與柳氮磺吡啶聯(lián)合應(yīng)用，能多途徑抑制機體炎癥反應(yīng)，促進功能康復(fù)，增強療效。同時本研究也發(fā)現(xiàn)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率沒有明顯差異，提示益賽普與柳氮磺吡啶的聯(lián)合治療方案安全性較高，不會顯著性增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險，說明益賽普應(yīng)用安全性較為理想。由于本研究樣本數(shù)有限，關(guān)于長期用藥治療的安全性和有效性未能涉及，仍有待進行進一步大樣本綜合性研究，進一步探討遠期治療效果。

綜上所述，益賽普聯(lián)合柳氮磺吡啶的治療方案能夠減輕強直性脊柱炎患者臨床體征，改善CRP、TNF-α和ESR等炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平，促進提高生活質(zhì)量，聯(lián)合用藥安全性較高。