劉 娟

（甘肅省慶陽(yáng)市人民醫(yī)院，甘肅 慶陽(yáng) 745000）

Poncet 綜合征[1]（Poncet syndrome）又稱結(jié)核風(fēng)濕癥、結(jié)核變態(tài)反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎等，是由于結(jié)核桿菌毒素引起的細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏性免疫反應(yīng)。它通常以小關(guān)節(jié)起病逐漸波及大關(guān)節(jié)受累，大多數(shù)患者伴有皮膚損害，其他少見(jiàn)表現(xiàn)有口腔生殖器潰瘍、眼皰疹性結(jié)膜炎、肌炎、滑膜炎、虹膜炎、脂膜炎及大動(dòng)脈炎等風(fēng)濕樣表現(xiàn)。我們報(bào)告一名中年女性病例，她的癥狀是以皮膚損害為首發(fā)癥狀，隨后出現(xiàn)多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，曾被診斷為皮膚結(jié)核、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，在啟動(dòng)抗結(jié)核治療后，雖然出現(xiàn)了肝損害，但經(jīng)過(guò)調(diào)整方案，最終她的癥狀逐漸消失。這個(gè)病例說(shuō)明了臨床上需要重視有骨骼、皮膚等多系統(tǒng)受累的肺外結(jié)核。

1 病例資料

患者女性，56 歲。主因皮膚紅斑一年，發(fā)熱、盜汗、咳嗽、膝關(guān)節(jié)痛一月就診。一年來(lái)背部、下肢外側(cè)、足背先后出現(xiàn)皮膚紅斑，大小不一，按壓有觸痛，隨后潰破，涂抹紅霉素軟膏可緩解，入院前一月前出現(xiàn)午后發(fā)熱，體溫最高39℃，伴有干咳，受涼及接觸刺激性氣味時(shí)加重，時(shí)有盜汗、踝膝關(guān)節(jié)腫痛，食欲減退，近一月體重下降7 kg。門診查血沉94 mm/h，背部皮損活檢病理：符合結(jié)節(jié)性紅斑。以“皮膚結(jié)核？”收住入院。既往史：十年來(lái)反復(fù)出現(xiàn)口腔潰瘍，一年來(lái)出現(xiàn)外陰潰瘍，未予以診治。查體：頸背部及右足外側(cè)分別可見(jiàn)一3×3 cm 淡紅色斑塊，右膝可見(jiàn)一大小3×2 cm 皮損，增厚，皮膚發(fā)紅、皮溫升高（如圖1）。

圖1 右足外側(cè)、右膝處皮損

彎腰、下蹲、起立時(shí)脊柱活動(dòng)受限，右骶髂關(guān)節(jié)壓痛，右4 字征陽(yáng)性。小陰唇左側(cè)及陰道口可見(jiàn)散在潰瘍點(diǎn)，邊界清楚，最大直徑1.2 cm。入院后肝功提示：ALT 61.9U/L、ALP 389.3 U/L、GGT 232U/L，TP 73.9g/L；IgG，16.41g/L；超敏C反應(yīng)蛋白，10.70 mg/dL；TB-Ab 陽(yáng)性；混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)+γ-干擾素測(cè)定A，B，20SFCs/2.5*105PBMC；ANA 1：80 陽(yáng)性，AKA 陽(yáng)性，抗ds DNA 抗體陰性，抗CCP 陽(yáng)性；類風(fēng)濕因子IgG、IgM 陰性；PPD 20 mm；痰結(jié)核菌涂片 三次均陰性；痰結(jié)核分枝桿菌DNA 陰性；腹部及泌尿系彩超基本正常。胸部CT：右肺下葉條索灶；縱隔淋巴結(jié)腫大；脊柱+四肢平片：右膝關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生，腰椎骨質(zhì)增生，腰4/5 椎間隙變窄，多考慮椎間盤病變，左手第4 中節(jié)指骨改變，骨盆未見(jiàn)明顯骨、關(guān)節(jié)病變；頸部紅斑病檢抗酸染色陰性；外陰皰疹活檢：符合疣類病變。臨床診斷：結(jié)核風(fēng)濕癥。予以HRZE 方案抗結(jié)核治療，并給與水飛薊賓保肝。

用藥7 d 患者發(fā)熱、干咳、關(guān)節(jié)紅腫、負(fù)重受限等癥狀較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查肝功：ALT18.9U/L、ALP284 U/L、GGT169.8U/L，TP 74.8 g/L。血常規(guī)：RBC 3.59*10^12/L，Hb 98 g/L。帶藥出院。用藥21 d 患者出現(xiàn)惡心、乏力、腹脹、不思飲食等癥狀，肝功：ALT 361U/L、ALP 238.4 U/L、GGT 165.7U/L，TP 66.8 g/L，ALB，29.60 g/L。以“藥物性肝炎”再次入院，凝血功能正常。全腹CT 示盆腔積液，胸部CT：右肺中葉及雙肺下葉炎癥，雙側(cè)少量胸腔積液。行腹腔穿刺術(shù)，腹水常規(guī)提示：淡黃色，有凝塊，微渾，李凡它實(shí)驗(yàn)，陽(yáng)性，NE%60%，LY%40%，WBC 420×10^6/L；腹水生化：LDH 78U/L，TP 38.40 g/L，GLU 7.59mmol/L，ALP 84.40U/L，ADA，2.70U/L。

急停抗結(jié)核藥物，給予谷胱甘肽、雙環(huán)醇保肝、利尿、補(bǔ)充蛋白、糾正貧血治療2 周，期間檢查HBSAg、HAV、抗HCV、CMV、EBV 陰性。復(fù)查血常規(guī)較前變化不明顯；血沉120.00 mm/h；肝功：TP，90.60g/L，ALP，164.20U/L，GGT，132.90U/L，AST，73.90U/L，ALT，50.80U/L；患者要求到上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步診治，就診北京309 胸科醫(yī)院，給予雙環(huán)醇等保肝藥物治療1 周后調(diào)整抗結(jié)核藥物為：D：帕司煙肼片，E：乙胺丁醇，Lfx：左氧氟沙星，用藥1 周后復(fù)查肝功能正常，隨后帶藥回家治療。2019年10月份加服利福噴丁并定期復(fù)查肝功、腎功、血常規(guī)基本恢復(fù)正常，關(guān)節(jié)的疼痛和腫脹得到了顯著的緩解，經(jīng)過(guò)6 個(gè)月的追蹤，目前無(wú)不適癥狀。

2 討論

2.1 診斷

近年結(jié)核病在發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病呈上升趨勢(shì)，根據(jù)2018 年全球結(jié)核病報(bào)告，2017 年結(jié)核病估計(jì)160萬(wàn)人死亡，全球新發(fā)現(xiàn)結(jié)核病例1000萬(wàn)例[2]。肺外結(jié)核占結(jié)核病的15%～20%[3]，起病隱匿，臨床癥狀不典型，常常被忽視或低估其傳染性。在本病例中，患者胸部CT 提示右肺下葉條索灶，但成人肺部這種局限性的改變大多考慮為病灶修復(fù)后的纖維瘢痕，需要結(jié)合患者體征、癥狀定期復(fù)查肺部病情進(jìn)展過(guò)程，近年來(lái)應(yīng)用超聲支氣管鏡在肺部及縱隔病變臨床診斷取得了很大的進(jìn)展[4]。

如果結(jié)核病菌長(zhǎng)期潛伏在體內(nèi)，形成結(jié)核潛伏感染（Latent Tuberculosis Infection，LTBI），受到機(jī)體免疫控制，有時(shí)在接觸后幾十年，可能發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病[5]。澳大利亞最近有關(guān)流行和分布的研究指出有5% 的澳大利亞居民患有LTBI[6]。隨著宿主免疫抑制，潛伏的結(jié)核菌重新活動(dòng)和增殖，在體內(nèi)播散引起機(jī)體細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致小關(guān)節(jié)和大關(guān)節(jié)受累，發(fā)生風(fēng)濕樣或類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，伴有皮膚損害及其他系統(tǒng)風(fēng)濕樣表現(xiàn)，被稱為Poncet 綜合征[7]。最終診斷主要關(guān)注以下相關(guān)疾病鑒別：（1）結(jié)節(jié)性紅斑（Erythema Nodosum，EN），是一種常見(jiàn)的臨床形式的脂膜炎或皮下脂肪炎癥，是由于過(guò)敏對(duì)抗原的反應(yīng)引起的，成人EN 最常見(jiàn)原因?yàn)殒溓蚓腥竞徒Y(jié)節(jié)病[8]。（2）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA），抗CCP抗體的檢測(cè)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷敏感性為50%～78%，特異性為96%，并可用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的早期診斷[9]。但也有研究報(bào)道顯示CCP 抗體對(duì)RA 的敏感度在40%～50%，應(yīng)聯(lián)合檢測(cè)類風(fēng)濕因子、抗角蛋白抗體來(lái)確診RA[10-11]。（3）結(jié)核性關(guān)節(jié)炎，與Poncet綜合征不同的是結(jié)核菌直接侵犯關(guān)節(jié)，造成骨質(zhì)的破壞，在關(guān)節(jié)液和關(guān)節(jié)組織中抗酸染色或培養(yǎng)出結(jié)核桿菌[12]，Poncet 綜合征無(wú)關(guān)節(jié)殘留損傷或長(zhǎng)期并發(fā)癥[13]；（4）白塞?。˙ehcet's Disease BD），可能與遺傳（如HLA-B51 基因）、感染、生活環(huán)境有關(guān)，在反復(fù)發(fā)作的口腔潰瘍基礎(chǔ)之上，合并反復(fù)生殖器潰瘍、皮膚損害、眼部受累及針刺反應(yīng)陽(yáng)性即可診斷[14]。

2.2 抗結(jié)核藥物性肝損傷及肝功能恢復(fù)后抗結(jié)核藥物選擇

Poncet 綜合征治療以抗結(jié)核為主，該患者起始HRZE 抗結(jié)核治療兩周后臨床癥狀均較前好轉(zhuǎn)。但在接下來(lái)的治療過(guò)程中出現(xiàn)了肝功能異常，ALT、ALP、GGT 均升高，同時(shí)伴有貧血、低蛋白血癥、腹腔積液等。按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)建議[14]，在使用抗結(jié)核藥物過(guò)程中出現(xiàn)ALT＞2倍ULN或TBIL＞2 倍ULN；或AST、ALP 和TBIL 同時(shí)升高，且至少1項(xiàng)＞2 倍ULN，同時(shí)除外病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和其他原因引起的肝炎，診斷為抗結(jié)核藥物性肝損傷（Anti-Tuberculosis Drug In Duced Liver Injury，ATB-DILI）。該患者既往無(wú)特殊肝病史及不良嗜好，體型偏瘦，服用抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)肝功能受損，符合急性ATB-DILI 診斷。根據(jù)《2019 年歐洲肝病學(xué)會(huì)藥物性肝損傷（DILI）指南》[15]中DILI 的診斷類型，單 項(xiàng)ALT≥5×ULN，或R≥5（R=（ALT/ULN）/（ALP/ULN），該患者ALT 361U/L、ALP 238.4 U/L，R=5.11，符合“肝細(xì)胞損傷型”DILI。按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)建議，該患者ALT 361U/L，＞8倍ULN，停服所有抗結(jié)核藥物，給予保肝藥物干預(yù)后肝功能逐漸恢復(fù)，調(diào)整用藥方案為帕司煙肼片+乙胺丁醇+左氧氟沙星，每周復(fù)查肝功能，肝功能基本恢復(fù)后加服利福噴丁，并最終取得了滿意的療效。

本研究確診并治療以皮膚關(guān)節(jié)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀的1 例Poncet 綜合征患者，在治療過(guò)程中出現(xiàn)抗結(jié)核藥物性肝損害，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其分析，旨在提高醫(yī)護(hù)人員的認(rèn)識(shí)，提高確診率及治愈率。