楊文霞,徐 盈,李 佳,楊 紅

(空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，西安 710032；* 通訊作者,E-mail:yanghongfck@163.com)

染色體易位是最常見的人類染色體結(jié)構(gòu)異常。染色體易位根據(jù)遺傳物質(zhì)是否丟失可分為平衡易位和非平衡易位。平衡易位指相互易位的兩條或多條染色體，不產(chǎn)生遺傳物質(zhì)的丟失，一般不會引起遺傳效應，即表型正常，但平衡易位攜帶者的配子與正常配子受精后，可產(chǎn)生不平衡易位的合子，造成子代發(fā)生自然流產(chǎn)、死胎和畸形兒等不良孕育史的幾率較高[1]，因此，染色體平衡易位是產(chǎn)前診斷的重要指征之一。本文回顧性分析50例染色體平衡易位攜帶者的產(chǎn)前診斷結(jié)果與妊娠結(jié)局，探討其遺傳咨詢與處理方式。

1 對象和方法

1.1 對象

2019年1月至2021年12月在本院產(chǎn)前診斷中心就診的患者，且滿足以下入選條件：①夫妻雙方通過外周血染色體核型檢測已經(jīng)明確診斷其中一方為染色體平衡易位攜帶者；②自然受孕；③成功妊娠至18～26周。最終選定孕婦50例。

1.2 方法

1.2.1 羊水取材 孕婦簽署知情同意書后，在B超引導下，嚴格無菌操作，經(jīng)腹行羊膜腔穿刺。

1.2.2 染色體核型分析 收集羊水標本后進行常規(guī)羊水細胞培養(yǎng)、制片、G顯帶，應用北昂染色體自動分析系統(tǒng)進行圖像采集,采集100個分裂相。采集后挑選長短適中、分散良好核型計數(shù)20個，至少分析5個核型，核型分析采用人類細胞遺傳學國際命名體制(ISCN2016)。

1.2.3 染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis, CMA)采用QIAamp DNA Blood Mini Kit試劑盒提取DNA；采用Affymetrix CyoScan 750k基因芯片進行CMA檢測。得到檢測原始數(shù)據(jù)后，參照DECIPHER、OMIM、DGV、UCSC、PubMed等數(shù)據(jù)庫進行結(jié)果分析，判斷發(fā)現(xiàn)的拷貝數(shù)變異(copy number variations, CNV)是否具有臨床意義。

2 結(jié)果

除本次妊娠外，50對平衡易位攜帶者夫婦妊娠總次數(shù)為132次，發(fā)生早期流產(chǎn)、胎?？偞螖?shù)為115次，占妊娠總數(shù)的87.1%，有8次妊娠生育過異常胎兒(其中6次出生不久后即夭折，無染色體核型結(jié)果，2次診斷為染色體異常)，占妊娠總數(shù)的6.0%；有9次妊娠據(jù)攜帶者夫妻自述生育正常嬰兒(3次未提供染色體核型分析報告)，占總?cè)焉锎螖?shù)的6.8%。本次妊娠產(chǎn)前診斷結(jié)果為：19例(38.0%)胎兒為平衡易位攜帶者，且CMA檢測未發(fā)現(xiàn)異常；20例(40.0%)胎兒染色體完全正常；11例(22.0%)染色體部分缺失或部分重復,CMA檢測發(fā)現(xiàn)異常。最終，37例染色體正?；蚱胶庖孜惶豪^續(xù)妊娠，另外2例染色體正常，超聲異常，終止妊娠；9例不平衡易位胎兒終止妊娠；2例不平衡易位胎兒CMA結(jié)果提示可能良性，孕婦產(chǎn)前咨詢后決定繼續(xù)妊娠。50例染色體平衡易位攜帶者核型、孕產(chǎn)史、胎兒核型、妊娠結(jié)局見表1。

表1 50例染色體平衡易位攜帶者核型、孕產(chǎn)史、胎兒核型、妊娠結(jié)局

(續(xù)表1)

3 討論

相互易位是指兩條染色體斷裂后所形成的斷片互相交換，并在斷裂點重接，形成兩條新的衍生染色體。新生兒中發(fā)現(xiàn)相互易位者約占1‰～2‰，這些易位都保留了原有的基因總數(shù)，只改變易位節(jié)段在染色體上的相對位置，對基因作用和個體發(fā)育一般無嚴重影響，因此稱為平衡易位。染色體平衡易位攜帶者由于沒有遺傳物質(zhì)丟失，本身可無臨床癥狀，但染色體相互易位時，生殖細胞在減數(shù)分裂過程中，可產(chǎn)生18種不同類型配子，這些配子分別與正常配子結(jié)合后，可形成18種類型的合子，其中僅1種為正常者，1種為平衡易位攜帶者；其他類型均為部分單體或部分三體，因為遺傳物質(zhì)的不平衡，最終結(jié)局只可能是流產(chǎn)、死產(chǎn)、新生兒死亡、生育畸形兒等。所以理論上非同源平衡易位攜帶者只有1/9的可能產(chǎn)生表型正常的后代[2-4]。本研究50例平衡易位攜帶者，發(fā)生不良孕產(chǎn)史132次，其中自然流產(chǎn)、胎停育115次；死胎2次，畸形兒6次。這提示不平衡易位的合子常不易發(fā)育成形，早孕期即可因發(fā)育停止而自然流產(chǎn)。因此，不建議早孕期過度保胎;而能維持到中孕期的胎兒，核型多為正?；蚱胶庖孜?。此外，也有少數(shù)不平衡易位的胎兒可足月分娩且繼續(xù)存活，但通常生長發(fā)育不佳。因此，產(chǎn)前診斷與遺傳咨詢有助于了解胎兒染色體情況，并可結(jié)合超聲、臨床資料綜合指導妊娠結(jié)局。本研究中20例胎兒染色體完全正常；有19例胎兒核型與父母一方一致，為平衡易位攜帶者；11例染色體部分缺失或部分重復。

染色體不平衡易位會導致染色體遺傳物質(zhì)發(fā)生缺失或重復[5]，核型分析能檢測出較大片段缺失或者重復的染色體不平衡易位(病例49，50),對于染色體上微小片段的重復與缺失(不足5 Mb)，其敏感性較低，經(jīng)典的核型分析將可能漏診。CMA分辨率較高(50～100 kb),能檢測出微小的缺失或重復[6]。臨床上對無創(chuàng)結(jié)果異常、超聲提示異常、父母染色體異常，或有不良孕產(chǎn)史的孕婦加做CMA檢測。本次研究中，40號病例，在16p13.11p12.3位置缺失2.92 Mb，該區(qū)域缺失的患者可能有小頭畸形、發(fā)育遲緩、舉止異常、癲癇等臨床表現(xiàn)[7]。41號病例，在10q23.6位置缺失，該區(qū)域缺失的患者，有可能有發(fā)育遲緩、特殊面容等臨床表現(xiàn)[8]。42號病例，在2q37.3位置缺失3.29 Mb，患者可能有輕度到中度的智力低下、身材矮小、指(趾)過短等臨床表現(xiàn)[9]。43號病例，在22q11.21位置缺失2.96 Mb，患者多數(shù)伴有先天性心臟病、新生兒低鈣血癥、生長發(fā)育遲緩、免疫缺陷等臨床表現(xiàn),該病歷胎兒心臟B超提示室間隔缺損[10,11]。45號病例，在10q26.13q26.3位置缺失8.5 Mb，該區(qū)域缺失的患者可能有智力低下、顱腦畸形、肌張力低、語言發(fā)育遲緩等臨床表現(xiàn),該病歷超聲提示側(cè)腦室增寬[8]。44號在3p22.3p22.2出現(xiàn)3.98 Mb重復，48號在4q28.3出現(xiàn)1.0 Mb重復，但該區(qū)域重復的報道少，臨床意義尚未明確。經(jīng)過產(chǎn)前遺傳咨詢40，41，42，43，45號病例選擇終止妊娠，44，48號病例選擇繼續(xù)妊娠。因此平衡易位攜帶者再次妊娠時除了進行染色體核型檢測還要進一步行CMA技術(shù)檢測來確定是否發(fā)生微缺失、微重復、非平衡易位。當然，CMA作為一種新興技術(shù)也存在一定的局限：不能檢測染色體平衡易位及倒位、不能檢測單基因疾病、臨床意義不明確CNV的檢出會增加孕婦的焦慮，因此一定要做好孕婦的產(chǎn)前咨詢，告知孕婦及家屬可能情況并簽署知情同意書[12]。

綜上所述，平衡易位可增加子代患病的風險，但攜帶者仍有機會生育正常后代。為減少反復流產(chǎn)給患者及家屬帶來的身體和精神上的傷害，以及避免染色體異常新生兒出生，染色體平衡易位攜帶者應在孕期及時進行產(chǎn)前診斷，或采取輔助生殖技術(shù)，選擇染色體正常的胚胎進行宮內(nèi)移植，以降低染色體平衡易位攜帶者的生育風險。