李 平，徐曼華，何蘭英，王立峰，張 培，宋麗華

(石家莊市第八醫(yī)院 精神衛(wèi)生科，河北 石家莊 050081)

譫妄是注意力和認(rèn)知功能的急性波動(dòng)性障礙。譫妄和癡呆相互作用, 癡呆是發(fā)生譫妄的最重要的危險(xiǎn)因素，而譫妄與癡呆的惡化相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，80%的癡呆患者會(huì)有行為和精神癥狀，當(dāng)癡呆患者出現(xiàn)譫妄時(shí)則稱為癡呆疊加譫妄[1]。目前研究多是關(guān)于譫妄的非藥物干預(yù)措施，相較于治療，預(yù)防更為重要[2]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)醫(yī)院老年人生活計(jì)劃(the hospital elder life program，HELP)可在一定程度上降低譫妄的發(fā)生[3]。有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于譫妄的干預(yù)核心應(yīng)該在非藥物的護(hù)理干預(yù)上[4]，盡管藥物治療可以控制譫妄癥狀，但在病死率等結(jié)局方面并未顯示出明顯益處[5]。然而，當(dāng)患者非藥物干預(yù)措施治療失敗或因癥狀嚴(yán)重對(duì)自己或他人構(gòu)成安全威脅時(shí)，許多專家共識(shí)建議使用非典型抗精神病藥物作為一線藥物治療。美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)布的譫妄管理指南建議使用典型的抗精神病藥物，主要是氟哌啶醇。奧氮平和氟哌啶醇的療效基本一致[6]。此外，冼易平等[7]研究發(fā)現(xiàn)中等劑量的奧氮平和利培酮對(duì)老年期譫妄均有明顯治療作用，且療效相當(dāng)。小劑量奧氮平能有效治療器質(zhì)性疾病所致的譫妄狀態(tài)，最顯著的特點(diǎn)是不良反應(yīng)小，起效快[8]。目前，臨床上應(yīng)用小劑量奧氮平治療老年癡呆疊加譫妄較為普遍，主要原因是奧氮平安全性較好。幾項(xiàng)國外研究發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑治療阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)相關(guān)的精神病有效且安全[9-10]。目前國內(nèi)關(guān)于阿立哌唑治療老年癡呆疊加譫妄的研究較少。本研究通過比較阿立哌唑和奧氮平治療老年癡呆疊加不同亞型譫妄的有效性和安全性，旨在為臨床提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1病例選擇 納入2020年11月-2021年11月于石家莊市第八醫(yī)院確診的老年癡呆疊加譫妄患者86例。其中男性 56例, 女性30例, 年齡 65～84歲。采用隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組和對(duì)照組，其中觀察組42例，脫失2例，共完成40例，男性28例，女性12例，年齡65～84歲，平均年齡(72.63±5.05) 歲。對(duì)照組44例，脫失4例，共完成40例，男性26例, 女性14例, 年齡65～84歲，平均年齡(72.65±5.21)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥65歲；②符合國際疾病分類第10版(ICD-10)精神和行為障礙分類，符合癡呆和譫妄評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；③進(jìn)行譫妄評(píng)定方法中文修訂版(Confusion Assessment Method-Chinese reversion, CAM-CR) 評(píng)分〔3〕, 總分≥22 分；④簡易智能精神狀態(tài)評(píng)估量表(mini-mental state examination，MMSE)評(píng)分：文盲≤17分，小學(xué)教育≤20分，中學(xué)教育(含中專)≤22分，大學(xué)教育(含專科)≤23分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重軀體疾病，如近期曾出現(xiàn)昏迷和(或)感染；②進(jìn)行了氣管插管和(或) 氣管切開等醫(yī)療行為的；③無法說話；④不能口服藥物；⑤嚴(yán)重糖尿病和(或)血糖不能有效控制者；⑥嚴(yán)重肝腎功能異常者；⑦閉角性青光眼；⑧前列腺肥大有尿潴留者。所有患者均知情同意。

1.2方法 采集患者一般資料(性別、年齡、教育水平等)、實(shí)驗(yàn)室資料、量表評(píng)定資料等。觀察組在基礎(chǔ)支持治療的基礎(chǔ)上，給予阿立哌唑(成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，商品名：博思清，5 mg/片)口服或舌下含服治療，起始劑量2.50 mg/d，之后根據(jù)癥狀加量，加量間隔時(shí)間不少于24小時(shí)，每次加量的劑量為2.50 mg/d，劑量調(diào)整于2.50～10.00 mg/d。用藥直至譫妄消失后3天逐漸減停。對(duì)照組在基礎(chǔ)支持治療的基礎(chǔ)上，給予奧氮平(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，商品名：歐蘭寧，5 mg/片)口服或舌下含服治療，起始劑量1.25 mg/d，根據(jù)癥狀加量，間隔時(shí)間不少于48小時(shí)，每次加量的劑量為1.25 mg/d，劑量調(diào)整于1.25～10.00 mg/d。用藥直至譫妄消失后3天逐漸減停。比較兩組的臨床療效與不良反應(yīng)發(fā)生情況。

采用譫妄評(píng)定方法中文修訂版(Confusion Assessment M ethod Chinese reversion, CAM-CR)評(píng)價(jià)譫妄的好轉(zhuǎn)情況，測(cè)量時(shí)間為治療的起點(diǎn)和終點(diǎn)，總分<22分為有效，≥22分為無效。應(yīng)用譫妄評(píng)定量表-98修訂版(the Delirium Rating Scale-Revised-98，DRS-R-98)評(píng)估譫妄的嚴(yán)重程度及改善情況，評(píng)定時(shí)間為患者入院后治療前、治療第1天、第2天、第3天、第7天、第14天。在治療前后采用MMSE評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，采用相關(guān)檢查的復(fù)查結(jié)果評(píng)價(jià)藥物的安全性。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 兩組性別、年齡、教育程度構(gòu)成等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2MMSE評(píng)分 兩組間治療前后MMSE評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) ；兩組組內(nèi)治療前后MMSE評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組MMSE評(píng)分比較 分)

2.3兩組癡呆疊加低活動(dòng)型譫妄患者DRS-R-98評(píng)分比較 兩組癡呆疊加低活動(dòng)型譫妄患者DRS-R-98評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組癡呆疊加低活動(dòng)型譫妄患者不同時(shí)點(diǎn)DRS-R-98評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；時(shí)間與處理因素的交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組癡呆疊加低活動(dòng)型譫妄患者DRS-R-98評(píng)分比較分)

2.4兩組癡呆疊加高活動(dòng)型譫妄患者DRS-R-98評(píng)分比較 兩組癡呆疊加高活動(dòng)型譫妄患者DRS-R-98評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組癡呆疊加高活動(dòng)型譫妄患者不同時(shí)點(diǎn)DRS-R-98評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；時(shí)間與處理因素的交互作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組癡呆疊加高活動(dòng)型譫妄患者DRS-R-98評(píng)分比較 分)

2.5癡呆疊加混合型譫妄患者DRS-R-98評(píng)分比較 兩組癡呆疊加混合型譫妄患者DRS-R-98評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；兩組癡呆疊加混合型譫妄患者不同時(shí)點(diǎn)DRS-R-98評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；時(shí)間與處理因素的交互作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組癡呆疊加的混合型譫妄患者DRS-R-98評(píng)分比較 分)

2.6臨床療效比較 經(jīng)過2周的治療后，觀察組癡呆疊加低活動(dòng)型譫妄患者治療有效率優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；兩組癡呆疊加高活動(dòng)型、混合型譫妄患者有效率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

2.7安全性評(píng)價(jià) 兩組在觀察期內(nèi)均無因嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)而中斷治療的情況發(fā)生。對(duì)照組中嗜睡3例(7.5%)，減少劑量后好轉(zhuǎn)，觀察組無嗜睡現(xiàn)象發(fā)生。觀察組出現(xiàn)服藥后靜坐不能2例(5.0%)，給予小量的勞拉西泮并阿立哌唑減少劑量后消失。兩組治療14天時(shí)復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、血糖、血脂、腎功能無明顯異常。心電圖、體重、血糖、血脂治療前后無明顯變化。

表6 兩組癡呆疊加不同亞型譫妄患者臨床療效比較(例)

3 討 論

譫妄多見于老年人，尤其易發(fā)生在本身存在認(rèn)知功能障礙的患者中，并且是老年癡呆患者病死率較高的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前癡呆疊加譫妄的患病率為22%～89%[11]。Reynish等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在65歲以上的入院患者中，16.7%的入院老年人單獨(dú)患有譫妄，7.9%的譫妄疊加在已知的癡呆上，在已知患有癡呆癥的患者中，45.8%發(fā)生過譫妄。目前僅針對(duì)治療譫妄的研究較少，有研究發(fā)現(xiàn)光療對(duì)AD疊加譫妄患者譫妄癥狀的改善療效顯著[13]。但對(duì)于嚴(yán)重的譫妄，抗精神病藥物治療仍是一線選擇。Abraham等[14]研究表明，低劑量喹硫平可有效預(yù)防重癥監(jiān)護(hù)病房中手術(shù)創(chuàng)傷患者的譫妄。Ostuzzi等[15]指出在急性精神病或癡呆相關(guān)的躁動(dòng)等特殊人群中，阿立哌唑、喹硫平和利培酮療效顯著，非典型抗精神病藥物在對(duì)譫妄的干預(yù)中起重要作用。Boettger等[16]研究表明，氟哌啶醇、利培酮、阿立哌唑和奧氮平在治療譫妄方面同樣有效，但出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)。本研究的特殊性在于考慮到阿立哌唑的安全性和劑量的靈活性，探討應(yīng)用低劑量的阿立哌唑和奧氮平治療癡呆疊加不同亞型的譫妄，比較其臨床療效和安全性。

本研究中低劑量的奧氮平治療老年癡呆疊加不同亞型譫妄的總體臨床療效顯著，與國內(nèi)既往研究結(jié)果基本一致[8, 17-21]。低劑量的阿立哌唑治療老年癡呆疊加譫妄的有效性和安全性均較好，與國外一些關(guān)于抗精神病藥物治療譫妄的研究結(jié)果基本一致[22-23]。本研究同時(shí)對(duì)阿立哌唑和奧氮平治療癡呆疊加不同亞型譫妄的有效性進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果顯示對(duì)于癡呆疊加低活動(dòng)型譫妄患者，阿立哌唑的有效性顯著優(yōu)于奧氮平(P<0.05)，與Lodewijckx等[24]研究結(jié)果基本一致。

目前對(duì)于癡呆的藥物治療，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)的唯一AD的治療方案是膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊，加蘭他敏，卡巴拉汀)單藥治療，或聯(lián)合美金剛的雙聯(lián)治療，可以減輕AD患者的認(rèn)知功能下降[25]。目前暫無研究顯示抗精神病藥物可以改善癡呆患者的認(rèn)知功能。本研究發(fā)現(xiàn)阿立哌唑和奧氮平對(duì)于老年癡呆患者的認(rèn)知功能均無明顯改善，與目前的研究結(jié)果一致。

安全性方面，兩組均顯示了良好的耐受性，無因嚴(yán)重不良反應(yīng)而中斷治療的情況。共5例出現(xiàn)不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)嗜睡3例(7.5%)，后減少藥物劑量后好轉(zhuǎn)。過度鎮(zhèn)靜的發(fā)生率低于胡華等[6]報(bào)道的28.6%，分析原因可能與本研究中給予的奧氮平劑量低，且加藥緩慢有關(guān)。觀察組出現(xiàn)服藥后靜坐不能2例(5.0%)，給予小量的勞拉西泮并減少阿立哌唑劑量后消失。14天時(shí)復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、血糖、血脂、腎功能無明顯異常。兩組心電圖、體重、血糖、血脂治療前后無明顯變化。雖然奧氮平可對(duì)患者血糖、膽固醇和甘油三酯等產(chǎn)生不良影響，但本研究并未觀察到奧氮平的不良反應(yīng)，考慮與治療、隨訪時(shí)間短有關(guān)。

本研究不足之處在于納入的多是輕度至中度病例，排除了病情嚴(yán)重或伴有嚴(yán)重軀體疾病的患者。其次，樣本量相對(duì)較小。上述原因可能導(dǎo)致結(jié)果存在某種程度的偏倚，未來需要更多的多中心聯(lián)合研究擴(kuò)大樣本量以彌補(bǔ)不足。

綜上，低劑量的阿立哌唑和奧氮平治療癡呆疊加譫妄療效顯著，譫妄癥狀得到不同程度的改善。對(duì)于癡呆疊加低活動(dòng)型譫妄患者，阿立哌唑療效顯著優(yōu)于奧氮平；對(duì)于癡呆疊加高活動(dòng)型和混合型譫妄患者，兩組臨床療效無明顯差異。阿立哌唑和奧氮平對(duì)于老年癡呆患者的認(rèn)知功能無明顯改善。患者對(duì)于低劑量短療程的阿立哌唑和奧氮平耐受性均較好，非典型抗精神病藥物阿立哌唑和奧氮平均可以安全地用于老年癡呆疊加譫妄的患者，對(duì)于疊加低活動(dòng)型譫妄患者低劑量的阿立哌唑臨床療效優(yōu)于奧氮平。