羅菡玲，熊 俊，崔淑君，李逸成，管靈聰，劉榮輝

（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西南昌 330006）

過敏性鼻炎（Allergic Rhinitis,AR）是由IgE 介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病[1],臨床癥狀有流清涕、鼻癢、鼻塞、噴嚏，或伴有眼癢不適等眼部癥狀。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，全球有10%～20%的人口患有AR[2]，近年來發(fā)病率越來越高。目前AR 的西醫(yī)常規(guī)治療有抗組胺藥、減充血?jiǎng)?、肥大?xì)胞穩(wěn)定劑和局部皮質(zhì)類固醇等藥物療法，以及免疫療法[3]，臨床療效肯定。但是西藥存在一定的副作用，所以越來越多患者開始尋求更為安全有效的治療方法。世界衛(wèi)生組織早前報(bào)道過針灸是治療過敏性鼻炎的有效療法，并且臨床實(shí)踐運(yùn)用中療效顯著。針灸治療過敏性鼻炎主要是從提高機(jī)體免疫力，抑制膽堿能興奮，調(diào)劑免疫機(jī)能，降低對(duì)非特異性刺激的過敏性等方面來產(chǎn)生療效的。通過評(píng)價(jià)國外開展的針灸治療過敏性鼻炎隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，了解國外采用針灸治療AR 的應(yīng)用情況，探討針灸治療AR療效。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trial,RCT）是最理想的評(píng)估醫(yī)學(xué)干預(yù)效果的研究設(shè)計(jì)[4]，遵守隨機(jī)分組、平行對(duì)照、盲法設(shè)置、同期進(jìn)行的試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則，最大程度地減少在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中由人為因素產(chǎn)生的偏倚風(fēng)險(xiǎn)和系統(tǒng)誤差，展現(xiàn)試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)性和科學(xué)性。本研究采用2016 年更新的Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具2.0版本（RoB2.0）對(duì)針灸治療AR 的RCT 方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，以期為今后臨床應(yīng)用提供高質(zhì)量證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①明確診斷為AR 的患者為試驗(yàn)對(duì)象，基線資料不限；②試驗(yàn)類型為RCT；③試驗(yàn)組干預(yù)手段為針灸（包含針刺、穴位貼敷、耳穴、艾灸、天灸、熱敏灸、隔物灸、穴位埋線等）或針灸與其他療法結(jié)合，對(duì)照干預(yù)措施不限。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①文獻(xiàn)綜述、研究方案、評(píng)論、療效觀察、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、病例報(bào)告、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、二次分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；②非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③回顧性研究、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究；③重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；④試驗(yàn)開展地區(qū)為中國。

1.3 文獻(xiàn)檢索及數(shù)據(jù)提取 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane Library、Embase 等外文數(shù)據(jù)庫。檢索詞為“acupuncture”、“moxibustion”及“allergic rhini‐tis”。檢索策略：均使用主題詞檢索：輸入主題詞“acupuncture”、“moxibustion”和“allergic rhinitis”；檢索日期均截止到2021 年8 月11 日，結(jié)果用No‐teExpress軟件進(jìn)行管理，使用Execl 把文獻(xiàn)資料進(jìn)行提取分析。提取資料包括文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、試驗(yàn)開展所在國家或地區(qū)、樣本量大小、是否隨訪及隨訪時(shí)長等基本信息以及研究對(duì)象基線資料、對(duì)照措施、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等研究特征資料。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法 由2 名評(píng)價(jià)員分別對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。評(píng)價(jià)前對(duì)評(píng)價(jià)員進(jìn)行全面系統(tǒng)培訓(xùn)，針對(duì)各信號(hào)問題開展詳細(xì)討論，保證對(duì)每個(gè)信號(hào)問題可能產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)情況理解一致。正式評(píng)價(jià)由兩名評(píng)價(jià)人員獨(dú)立進(jìn)行，遇到分歧，需要兩人協(xié)商交流或由第三者決定。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢出54 篇文獻(xiàn)，初篩剔除與納入標(biāo)準(zhǔn)不符文獻(xiàn)44篇；進(jìn)一步閱讀全文篩除，最終納入文獻(xiàn)12 篇[6-17]，如圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 研究基本特征 根據(jù)總共納入的12 篇文獻(xiàn)的基本資料發(fā)現(xiàn)，國外最早開展關(guān)于針灸治療過敏性鼻炎R(shí)CT 的時(shí)間是1999 年[7]，最早發(fā)表的有關(guān)針灸治療過敏性鼻炎R(shí)CT 是在2002 年[10.11]；開展針灸治療過敏性鼻炎R(shí)CT 最多的國家是澳大利亞[7.8.10.14.16.17]（6 項(xiàng)，50%），其次是德國[6.9.13]（3 項(xiàng),25%），韓國[15]、瑞典[11]、未知地區(qū)[12]各一篇。所納入的12 篇RCT 中最大樣本量為5237 例[9]，最小樣本量為30 例[10]。有7 篇[6.8.9.11.14.15.17]（58.3%）RCT 報(bào)告了隨訪時(shí)長，報(bào)告的最長隨訪時(shí)長為12 個(gè)月[6.11]，最短為4 周[8.15]，其余5 篇[7.10.12.13.16]（41.7%）未報(bào)告隨訪時(shí)長。

表1 所納入文獻(xiàn)研究的基本特征

2.3 研究臨床特征 對(duì)納入的12 篇RCT 從研究對(duì)象、基線數(shù)據(jù)、干預(yù)措施、對(duì)照措施、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)等方面進(jìn)行總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)所納入研究對(duì)象的年齡范圍確定在16～70 歲之間，有3篇[9.12.16]描述了性別情況，男女比例無組間差異性，其余未對(duì)性別情況展開詳細(xì)描述。在12 項(xiàng)研究中受試者的納入標(biāo)準(zhǔn)主要有：①18 歲以上；②有季節(jié)性過敏性鼻炎典型癥狀，如鼻塞、鼻癢、流清涕、噴嚏等表現(xiàn)兩年以上；③過敏性皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性。治療前數(shù)據(jù)也稱基線數(shù)據(jù)，主要有治療前開展的總鼻部癥狀評(píng)分、總非鼻部癥狀評(píng)分、鼻炎生活質(zhì)量問卷、視覺模擬量表。排除標(biāo)準(zhǔn)主要有：①懷孕或在哺乳期；②合并其他慢性炎癥性疾病、呼吸系統(tǒng)疾??；③既往有特異性免疫治療史；④短期內(nèi)接受過與干預(yù)措施相似的治療。以針灸為干預(yù)措施、假針灸為對(duì)照措施的RCT 最多，有9 篇（75%）[6-11.13.15.17]；有2篇（16.7%）[14.16]是以耳穴壓豆為干預(yù)措施、假耳穴壓豆為對(duì)照措施；1 篇（8.3%）[12]以草藥穴位貼敷為干預(yù)措施、安慰劑貼敷為對(duì)照措施。所有以針灸為干預(yù)措施RCT 治療次數(shù)最少為6 次[13]，最多為16 次[7.17]，治療周期最短為4 周[8.10.15]，最長為12周[9.11]，治療頻率最低為1周1次[11.13]，最高為1 周3 次[8.10.15]。以耳穴壓豆為干預(yù)措施的RCT 治療為1 周1 次，持續(xù)8 周，期間每天進(jìn)行3 次按壓刺激。以草藥穴位貼敷為干預(yù)措施的RCT 治療為每周1次，每次貼敷3小時(shí)，1個(gè)療程為期3周，受試者共接受2 個(gè)療程治療。主要結(jié)局指標(biāo)的選擇為鼻炎生活質(zhì)量問卷（RQLQ）、視覺模擬量表（VAS）、健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF36）、不良事件記錄表（AES）。

2.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 采用RoB2.0 對(duì)納入的12 篇RCT 展開方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，其偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果總結(jié)如表格所示（表2～表8）。

表2 隨機(jī)化過程中產(chǎn)生的偏倚

表3 偏離既定干預(yù)的偏倚—干預(yù)分配

表4 偏離既定干預(yù)的偏倚—干預(yù)依從

表5 結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失偏倚

表6 結(jié)局測(cè)量偏倚

表7 結(jié)局選擇性報(bào)告偏倚

表8 整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果（項(xiàng)，%）

3 討論

3.1 臨床特征分析

基線數(shù)據(jù)的收集主要是開展治療前的總鼻部癥狀評(píng)分（TNSS）、總非鼻部癥狀評(píng)分（TNNSS）、鼻炎生活質(zhì)量問卷（RQLQ）、視覺模擬量表（VAS），通過回答問卷所得到的分?jǐn)?shù)評(píng)估治療前的癥狀嚴(yán)重程度，獲得基線數(shù)據(jù)。主要結(jié)局指標(biāo)主要有鼻炎生活質(zhì)量問卷（RQLQ）、視覺模擬量表（VAS）、健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF36）、不良事件記錄表（AES），通過治療前后的數(shù)據(jù)對(duì)比分析，評(píng)估干預(yù)措施與對(duì)照措施之間的療效差異。

在所納入的12 項(xiàng)RCT 中，選擇針刺刺激類干預(yù)的研究最多，共有9篇。針刺干預(yù)組進(jìn)行針刺時(shí)都要求“得氣”并留針一定時(shí)長，選穴主要有迎香、印堂、風(fēng)池、合谷，其中有4 篇[7.8.10.17]進(jìn)行了中醫(yī)癥候分型，根據(jù)證型的不同再進(jìn)行腧穴配伍，肺氣虛證選太淵、肺俞，脾氣虛證選足三里、脾俞，腎氣虛證選氣海、腎俞。針刺操作對(duì)施術(shù)者的要求和盲法的實(shí)施更為嚴(yán)格，要求術(shù)者熟練進(jìn)行針刺的同時(shí)要做好對(duì)受試者的保密性。選用耳穴壓豆干預(yù)的研究有2 篇，主要選用的耳穴有神門、肺、內(nèi)鼻、腎上腺、風(fēng)溪，對(duì)照組選用牙齒、鎖骨、肩部等穴。采用草藥穴位貼敷為干預(yù)的研究有1篇，干預(yù)組的貼劑由白芥子、延胡索制成，對(duì)照組則采用安慰劑貼敷，主要選用的穴位為大椎、風(fēng)門、肺俞、定喘。耳穴壓豆和草藥穴位貼敷便捷性高，更有利于盲法的實(shí)施。

3.2 納入的RCT方法學(xué)質(zhì)量分析

隨機(jī)化過程中產(chǎn)生的偏倚：①研究對(duì)象是否隨機(jī)分配：隨機(jī)化避免了已知或未知預(yù)后因素對(duì)干預(yù)組分配的影響，能有效保持組間特征平衡性，消除其他因素對(duì)研究結(jié)果的干擾[5]。有10 篇在序列生成過程中描述了隨機(jī)方法，其中有6篇采用隨機(jī)數(shù)字表法，4篇采用計(jì)算機(jī)生成隨機(jī)數(shù)字；2篇僅簡(jiǎn)單陳述了“隨機(jī)”。②是否實(shí)施分組隱藏：有7篇實(shí)施了分組隱藏，其中3篇是采用密封信封分配，4篇是描述了電話通知分組結(jié)果和分配的藥物包裝無組間差異；5 篇未描述具體如何實(shí)施分組隱藏。③隨機(jī)化過程中是否導(dǎo)致了基線間的不均衡：由隨機(jī)誤差導(dǎo)致的組間差異不會(huì)產(chǎn)生組間偏倚，4篇文獻(xiàn)中基線間無明顯不均衡，具有組間可比性，8篇沒有明確陳述有效的基線信息。

干預(yù)分配偏倚：干預(yù)分配主要關(guān)注基線分配干預(yù)后的效果。①試驗(yàn)過程中研究對(duì)象是否知曉分組：有12篇研究對(duì)象是不知曉自己所在分組，對(duì)研究對(duì)象施盲避免了其健康行為的改變對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響；②試驗(yàn)過程中試驗(yàn)實(shí)施者是否知曉分組：有8 篇知曉分組，3 篇不知曉分組，1 篇不可知此信息；③干預(yù)方式是否與常規(guī)醫(yī)療不同：研究對(duì)象或試驗(yàn)實(shí)施者知曉分組則需要回答此信號(hào)問題，來判斷是否有偏倚產(chǎn)生，偏倚是由與試驗(yàn)內(nèi)容有關(guān)的偏差導(dǎo)致的。有9 篇文獻(xiàn)需要回答此信號(hào)問題，答案是“否”；④是否使用了恰當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄔu(píng)價(jià)干預(yù)效果：應(yīng)用意向性分析（ITT）和修正的意向性分析（MITT）將缺失結(jié)局資料的研究對(duì)象不予分析可認(rèn)為是合理的。12篇文獻(xiàn)中對(duì)干預(yù)效果的分析方法是恰當(dāng)?shù)摹?/p>

干預(yù)依從偏倚：干預(yù)依從是評(píng)估研究對(duì)象完全按照分配方案接受干預(yù)后的效果。①研究對(duì)象是否知曉分組：有12篇不知曉自己所在分組；②試驗(yàn)實(shí)施者是否知曉分組：有8 篇知曉分組信息，3篇不知曉分組信息，1 篇不可知此信息；③組間協(xié)同干預(yù)措施是否均衡：有7 篇組間均衡，2 篇組間不均衡，3 篇沒有明確信息可以判斷；④結(jié)局是否被未完成的既定干預(yù)所影響：12 篇都完成了既定的干預(yù)措施，未對(duì)結(jié)局產(chǎn)生影響；⑤所分配的干預(yù)措施是否都得到了研究對(duì)象依從：12篇依從分配；⑥是否使用了恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)依從干預(yù)的研究對(duì)象進(jìn)行分析：2篇未使用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的偏差，10篇不適用此條目。

結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失偏倚：①是否所有研究對(duì)象都得到了結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)：7 篇獲得結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，4 篇沒有獲得，1 篇信息不可知；②是否有證據(jù)證明缺失的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響：根據(jù)前一個(gè)信號(hào)問題的答案，此問題適用于不是所有研究對(duì)象都獲得結(jié)局指標(biāo)的5 篇文獻(xiàn)中，其中4 篇結(jié)果不受影響，1 篇沒有充分的證據(jù)表明結(jié)果不受影響；③結(jié)局變量的缺失與結(jié)局本身是否相關(guān)：1篇需要回答此問題，但文中未詳細(xì)說明；④組間是否存在結(jié)局變量缺失的比例差異：1 篇需要回答此問題，不存在組間差異。

結(jié)局測(cè)量偏倚：①結(jié)局測(cè)量方法是否不恰當(dāng)：主要評(píng)估收集數(shù)據(jù)過程中對(duì)結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量方法是否妥當(dāng)，12篇測(cè)量方法合理；②組間的結(jié)局測(cè)量是否存在差異：12篇無組間差異；③結(jié)局測(cè)量者是否知曉研究對(duì)象接受的干預(yù)：12篇測(cè)量者（受試者本人）未知。

結(jié)果選擇性報(bào)告偏倚：①試驗(yàn)分析方法是否與數(shù)據(jù)對(duì)分析者揭盲前所制定的研究計(jì)劃一致：12篇一致，有效避免了報(bào)告偏倚；②是否進(jìn)行了多種結(jié)局測(cè)量：如果進(jìn)行了多種測(cè)量，但關(guān)于結(jié)果的報(bào)告不全面，則會(huì)產(chǎn)生高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。12 篇有明確證據(jù)表明報(bào)告不存在風(fēng)險(xiǎn)；③是否采用了多種分析方式：12 篇有明確證據(jù)表明所有與結(jié)局相關(guān)的結(jié)果均與預(yù)期分析方法一致。

3.3 本研究的局限性

在納入的12 篇文章中，有5 篇[6、7、8、15、14]為低風(fēng)險(xiǎn)，4 篇[10、11、16、17]為高風(fēng)險(xiǎn)，3 篇[9、12、13]為可能存在風(fēng)險(xiǎn)。從整體看，文獻(xiàn)所涉及的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法學(xué)總體質(zhì)量較低，試驗(yàn)設(shè)計(jì)中盲法設(shè)計(jì)不夠完善，導(dǎo)致結(jié)果可能與實(shí)際情況有偏差。

主要存在以下不足：①大部分RCT 都采用了隨機(jī)化分組且有明確所采用的隨機(jī)方法，但是未在原文中詳細(xì)描述如何執(zhí)行分配隱藏。②盲法在針灸治療過敏性鼻炎R(shí)CT 中遵循度不高，納入的大部分RCT 都是采用單盲法，都是僅對(duì)患者采用了盲法，只有6 篇明確指出采用雙盲法，對(duì)患者及收據(jù)統(tǒng)計(jì)分析者施盲。因?yàn)獒樉牟僮鞯奶厥庑裕茈y做到對(duì)施術(shù)者采用盲法。③結(jié)局指標(biāo)主要有鼻結(jié)膜炎和鼻炎生活質(zhì)量問卷（RQLQ）對(duì)鼻部癥狀進(jìn)行評(píng)估，用RM 評(píng)分（RMS）衡量用藥需求，癥狀的變化，使用VAS（視覺模擬量表）評(píng)估總體AR癥狀嚴(yán)重程度以及鼻部、眼睛、咽部和常見癥狀；以及使用德國版的簡(jiǎn)明36 健康調(diào)查（SF-36）與健康相關(guān)的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。這些結(jié)局指標(biāo)都是患者本人評(píng)價(jià)得出，具有高主觀性，容易導(dǎo)致結(jié)局測(cè)量偏倚。④陽性結(jié)果比陰性結(jié)果更容易發(fā)表，可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚。這些偏倚因素存在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中的方方面面。

4 結(jié)論

綜上所述，根據(jù)RoB2.0 評(píng)價(jià)結(jié)果表明納入的大部分RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小，但是方法學(xué)質(zhì)量仍有待提高。今后應(yīng)提高試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中的嚴(yán)謹(jǐn)性，嚴(yán)格按照RCT原則進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，科學(xué)設(shè)計(jì)盲法，同時(shí)嚴(yán)格控制可能對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量產(chǎn)生影響的因素，提高試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論的真實(shí)性，為臨床治療提供高質(zhì)量的證據(jù)。