武肖然，王曉岳，耿藝博，張紅星，2，張海三*

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（以下簡稱甲亢），主要由血液循環(huán)中甲狀腺激素過量所致，是臨床常見的內(nèi)分泌性疾病。既往研究發(fā)現(xiàn)，甲亢年患病率約為0.7%［1］。甲亢患者除有心悸、多汗、消瘦等軀體癥狀外，常合并心理障礙，出現(xiàn)抑郁、焦慮、恐怖、人際關(guān)系敏感等負(fù)面情緒［2］，而負(fù)性情緒又可導(dǎo)致甲亢病情的惡化和復(fù)發(fā)，形成惡性循環(huán)［3］。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥患者中，甲亢發(fā)病率約為5.2%，且甲狀腺功能障礙會增加精神分裂癥、阿爾茲海默病等精神疾病患病風(fēng)險(xiǎn)［4-5］。靜息態(tài)功能磁共振成像（rs-fMRI）是指靜息狀態(tài)下應(yīng)用血氧水平依賴（BOLD）腦功能成像檢測相關(guān)腦區(qū)功能激活的成像技術(shù)，可用于研究大腦局部的皮質(zhì)活動及其代謝狀態(tài)［6］。比率低頻振幅（fractional amplitude of lowfrequency fluctuations，fALFF）方法作為rs-fMRI常見的分析方法之一，常用于檢測局部腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)活動，近些年在心身疾病腦功能研究中被廣泛應(yīng)用［7-8］。本研究采用fALFF方法分析甲亢患者腦自發(fā)活動的變化，探究甲亢患者腦損害的神經(jīng)影像學(xué)特征。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2014年12月至2016年6月在新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院門診擬行131I治療的甲亢患者25例納入甲亢組，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合甲亢的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，參照2011版美國甲狀腺學(xué)會（American Thyroid Association，ATA）/美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）《甲亢和其他病因甲狀腺毒癥診治指南》解讀；（2）性別不限，年齡18～45歲；（3）右利手；（4）能完成本課題全部內(nèi)容。選取醫(yī)院和臨近社區(qū)招募的健康志愿者28例納入對照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）甲狀腺激素均在參考范圍內(nèi)：游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）為3.67～7.10 pmol/L，游離甲狀腺素（FT4）為7.5～21.2 pmol/L，促甲狀腺激素（TSH）為 0.34～5.60 μU/ml；（2）性別不限，年齡18～45歲；（3）右利手；（4）性別、年齡、受教育程度均與甲亢組相匹配。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有重大軀體疾病者；（2）有精神疾病病史者；（3）有神經(jīng)器質(zhì)性疾病者；（4）有精神活性物質(zhì)依賴或病史者；（5）一級親屬有精神病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病家族史者；（6）有磁共振成像（MRI）檢查禁忌證者；（7）不配合檢查的患者。本研究已獲得新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)〔XYEFYLL-（科研）-2013-01〕，研究對象及家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 收集研究對象的一般資料，包括年齡、性別、受教育程度及甲狀腺功能3項(xiàng)（FT3、FT4、TSH）。

1.2.2 心理健康狀況評估 由專業(yè)的精神科醫(yī)生使用癥狀自評量表（Symptom Checklist 90，SCL-90）對研究對象的心理健康狀況進(jìn)行評估［10］，該量表包括90個(gè)條目，共9個(gè)分量表，即軀體化、強(qiáng)迫癥狀、人際關(guān)系敏感、抑郁、焦慮、敵對、恐怖、偏執(zhí)和精神病性。每個(gè)條目均采用1～5級評分：“沒有”自覺無該項(xiàng)問題，計(jì)1分；“很輕”自覺有該項(xiàng)癥狀，但對被試并無實(shí)際影響，或者影響輕微，計(jì)2分；“中度”自覺有該項(xiàng)癥狀，對被試有一定影響，計(jì)3分；“偏重”自覺有該項(xiàng)癥狀，對被試有相當(dāng)程度的影響，計(jì)4分；“嚴(yán)重”自覺該癥狀的頻度和強(qiáng)度均十分嚴(yán)重，對被試的影響嚴(yán)重，計(jì)5分。得分越高表明研究對象心理健康狀況越差。該量表具有容量大、反映癥狀豐富、較準(zhǔn)確刻畫被試的自覺癥狀等特點(diǎn)，對臨床上各種精神病患者的判斷具有較高敏感性，常被用于群體心理問題篩查［10］。

1.2.3 磁共振掃描 應(yīng)用新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院影像科3.0 T西門子磁共振系統(tǒng)及配套16通道頭部專用線圈行圖像采集。要求研究對象仰臥，應(yīng)用泡沫墊減少其頭部運(yùn)動、耳塞減少掃描儀噪聲，并告知其在掃描過程中要保持閉眼清醒狀態(tài)。首先行常規(guī)T1WI和T2WI掃描，排除顱腦結(jié)構(gòu)異常，然后行靜息態(tài)功能掃描，采集參數(shù)設(shè)計(jì)如下：層數(shù)33、層厚4 mm、層間隔0.8 mm、矩陣64×64、重復(fù)時(shí)間2 000 ms、回波時(shí)間30 ms、翻轉(zhuǎn)角度90°、視野220 mm×220 mm、平面分辨率3.75×3.75、掃描時(shí)間8 min。

1.2.4 數(shù)據(jù)處理 使用DPABI軟件包V3.1進(jìn)行數(shù)據(jù)處理：將原始圖像轉(zhuǎn)換為NIfTI格式，常規(guī)舍棄前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的圖像，對剩余圖像進(jìn)行時(shí)間校正、頭動校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化（選用EPI模板），并使用4 mm的平滑核進(jìn)行高斯平滑。采用REST軟件對圖像進(jìn)行帶通濾波（0.01 Hz＜f＜0.08 Hz）、消除線性趨勢。使用線性回歸方法將24個(gè)頭動參數(shù)（FD）、白質(zhì)信號及腦脊液信號作為協(xié)變量去除。剔除頭動平移大于2 mm或旋轉(zhuǎn)角度大于2°的研究對象。

1.2.5 fALFF分析 通過傅里葉轉(zhuǎn)換將時(shí)間序列信息轉(zhuǎn)換為頻域信息得到頻域功率譜，功率譜求平方根后，獲得低頻振幅（ALFF）。設(shè)定頻段（0.01～0.08 Hz）ALFF值除以整個(gè)頻段ALFF值得到fALFF。最后，將每個(gè)體素的fALFF值除以全腦信號幅值的均值，得到平均比率低頻振幅（mfALFF）空間圖。采用DPABI軟件包進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)，比較兩組研究對象的全腦fALFF值，得到甲亢組異常（與對照組相比）的腦區(qū)，并在標(biāo)準(zhǔn)的蒙特利爾神經(jīng)研究所（MNI）坐標(biāo)軸上定位有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)。MNI根據(jù)152名年輕成人的高空間分辨率腦MRI數(shù)據(jù)，構(gòu)建MNI-152腦圖譜，目前已成為應(yīng)用最為廣泛的腦模板，其中X代表左右維度，Y代表前后維度，Z代表上下維度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用DPABI軟件進(jìn)行fALFF分析，以年齡、性別、受教育程度、FD為協(xié)變量，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析兩組間mfALFF差異，使用GRF校正，采用單個(gè)體素水平P＜0.001，簇體素?cái)?shù)fALFF＞18個(gè)進(jìn)行校正，簇水平P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的區(qū)域。對甲亢組異常腦區(qū)的mfALFF值分別與FT3、FT4、TSH和SCL-90量表各分量表平均分進(jìn)行Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 甲亢組與對照組年齡、性別、受教育程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；甲亢組FT3、FT4水平高于對照組，TSH水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 甲亢組與對照組一般資料比較Table 1 Comparison of demographic data of subjects between hyperthyroidism group and control group

2.2 心理健康狀況評估 甲亢組與對照組SCL-90軀體化、強(qiáng)迫癥狀、人際關(guān)系敏感、抑郁、恐怖、偏執(zhí)、精神病性評分及總分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；甲亢組SCL-90焦慮、敵對評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 甲亢組與對照組SCL-90評分比較〔M（P25，P75），分〕Table 2 Comparison of the total and factor scores of the SCL-90 between hyperthyroidism group and control group

2.3 組間fALFF差異分析 在靜息狀態(tài)下與對照組相比，甲亢組右側(cè)小腦蚓部7區(qū)、雙側(cè)丘腦的mfALFF值升高，左側(cè)小腦Crus1區(qū)、左側(cè)眶部額中回、左側(cè)額下回的mfALFF值降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（GRF校正，體素水平P＜0.001，簇水平P＜0.05），見圖1（彩圖請掃描正文首頁二維碼）、表3。

表3 甲亢組與對照組mfALFF差異腦區(qū)Table 3 Differences in mfALFF values in brain regions between hyperthyroidism group and control group

圖1 甲亢患者大腦皮質(zhì)mfALFF異常區(qū)域圖Figure 1 Results of mfALFF abnormalities in cerebral cortex in hyperthyroidism patients

2.4 臨床相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，與對照組相比，甲亢組右側(cè)小腦蚓部7區(qū)的mfALFF值與SCL-90焦慮（r=-0.419，P=0.037）、敵對（r=-0.402，P=0.046）評分呈負(fù)相關(guān)，見圖2～3。

圖2 小腦蚓部mfALFF值與SCL-90焦慮評分相關(guān)性Figure 2 Correlation between mfALFF value of cerebellum vermis and anxiety factor

圖3 小腦蚓部mfALFF值與SCL-90敵對評分相關(guān)性Figure 3 Correlation between mfALFF value and anger-hostility factor in cerebellar vermis

3 討論

ALFF是一種通過計(jì)算低頻范圍（0.01～0.08 Hz）內(nèi)功率譜平方根來研究局部腦自發(fā)活動改變的方法［11］，在神經(jīng)影像學(xué)研究中得到了廣泛的應(yīng)用。相較于ALFF方法，fALFF可有效抑制噪聲、腦脊液等非特異性信號成分，顯著提高局部腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)活動的靈敏度和特異度，研究結(jié)果更可靠［12］。本研究以擬行131I治療的典型甲亢患者為研究對象，通過分析靜息態(tài)腦功能fALFF值的改變，探究甲亢患者腦自發(fā)活動的變化，以期為甲亢腦損害提供客觀影像學(xué)依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，甲亢組心理健康狀況不佳，存在焦慮、敵對負(fù)性情緒，與既往研究結(jié)果一致［2］。動物實(shí)驗(yàn)表明，甲亢可導(dǎo)致大鼠腦內(nèi)5-羥色胺、多巴胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平顯著升高，這與焦慮樣行為的增加有關(guān)［13］。一般來說，甲狀腺激素的生理作用大致可分為兩部分：調(diào)節(jié)生長發(fā)育和調(diào)節(jié)新陳代謝。甲狀腺激素的代謝作用與活性氧（ROS）產(chǎn)生和氧化應(yīng)激相關(guān)。過量甲狀腺激素分泌可擾亂線粒體的基礎(chǔ)代謝，改變線粒體的呼吸速率，從而調(diào)節(jié)ROS的產(chǎn)生，損害神經(jīng)傳遞［14］；氧化應(yīng)激的失衡會對神經(jīng)元造成損害［13］。

本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，甲亢組右側(cè)小腦蚓部7區(qū)的mfALFF值升高，左側(cè)小腦后葉的mfALFF值降低，提示小腦局部腦自發(fā)活動異常。同時(shí)，甲亢組右側(cè)小腦蚓部7區(qū)的mfALFF值與SCL-90焦慮、敵對評分呈負(fù)相關(guān)。修雁［15］證實(shí)右側(cè)小腦蚓部局部血流量減低。G?BEL等［16］認(rèn)為短期甲亢可引發(fā)小腦后葉灰質(zhì)體積增加，從而引發(fā)運(yùn)動及工作記憶異常，本研究結(jié)果與之一致。近些年研究表明，小腦同時(shí)參與情緒、認(rèn)知及情感的調(diào)節(jié)［17-19］。小腦作為甲狀腺激素在腦內(nèi)的公認(rèn)靶點(diǎn)之一［20］，甲狀腺激素可通過其受體影響小腦浦肯野細(xì)胞的形態(tài)發(fā)育以及小腦顆粒細(xì)胞的增殖［21］。在一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)中，UMEZU等［22］發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素參與多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的降解。小腦及其相關(guān)皮質(zhì)受多巴胺和去甲腎上腺素支配［23］，單胺類激素反應(yīng)代謝物的增多可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致局部腦組織損傷［13］。以上可能是甲亢患者腦功能損傷的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)。小腦的損傷，尤其是小腦后葉和小腦蚓部的病變可致“小腦認(rèn)知情感綜合征”，可表現(xiàn)為情緒情感障礙［24］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，小腦蚓部損傷患者焦慮、攻擊行為有所增加［25］。小腦與大腦部分腦區(qū)在焦慮情緒產(chǎn)生中起協(xié)同作用。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）研究發(fā)現(xiàn)，焦慮癥患者小腦、丘腦、腹側(cè)紋狀體等腦區(qū)神經(jīng)代謝率明顯增高［26］。因此，小腦在調(diào)節(jié)情緒行為的整合網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著重要作用，而小腦蚓部可能與焦慮、敵對等負(fù)性情緒的表達(dá)有關(guān)，與既往研究結(jié)果一致［27-28］。

本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，甲亢組雙側(cè)丘腦mfALFF值升高。一方面，甲狀腺激素可影響丘腦皮質(zhì)的正常發(fā)育［29］；另一方面，甲狀腺激素可致丘腦局部多巴胺及5-羥色胺水平顯著增加，并可致丘腦局部單胺氧化酶活性增高，多巴胺代謝產(chǎn)生的反應(yīng)物可加劇甲亢引起的氧化應(yīng)激，并導(dǎo)致DNA損傷，表現(xiàn)出嚴(yán)重的組織損傷［13］。浦肯野細(xì)胞作為小腦的主要輸出細(xì)胞，其退化和丟失會導(dǎo)致小腦深部核的去抑制，繼而引起丘腦及大腦皮質(zhì)過度興奮［30］，從而可以解釋甲亢患者所出現(xiàn)的雙側(cè)丘腦自發(fā)活動增強(qiáng)。

本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，甲亢組左側(cè)眶部額中回、左側(cè)額下回mfALFF值降低。既往神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)甲亢患者額葉局部存在腦功能的異常。張利紅［31］應(yīng)用局部一致性（ReHo）方法研究甲亢患者腦自發(fā)活動發(fā)現(xiàn)，甲亢患者額中回、眶額葉ReHo值減低，本研究結(jié)果與之相似。有研究表明，甲亢可導(dǎo)致額葉局部葡萄糖代謝降低［32］。磁共振波譜研究顯示，甲亢患者前額葉皮質(zhì)局部膽堿/肌酸水平顯著下降，N-乙酰天冬氨酸/肌酸升高［33］。這可能是甲亢患者額葉局部腦自發(fā)活動異常的神經(jīng)病理機(jī)制。此外，張利紅［31］發(fā)現(xiàn)在不同焦慮程度的分組中，ReHo值存在顯著差異，表明腦自發(fā)活動異常與焦慮情緒相關(guān)。然而，在本研究中額葉局部異常的腦自發(fā)活動與負(fù)性情緒之間未發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性，未來將加大樣本量進(jìn)一步考證。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)甲亢患者心理健康狀況較差，出現(xiàn)焦慮、敵對心理癥狀。右側(cè)小腦蚓部腦自發(fā)活動異常可能是甲亢患者腦損害的重要影像學(xué)標(biāo)志。本研究同樣也存在不足之處：首先，樣本量相對較小，增加樣本量有利于提高甲亢患者心理、情緒評測的準(zhǔn)確度以及本研究的可信度；其次，本研究為橫斷面研究，結(jié)合既往研究發(fā)現(xiàn)約一半以上的甲亢患者需要配合心理治療，而心理治療后腦功能的改變是否可逆有待進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)：武肖然負(fù)責(zé)研究實(shí)施、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析、結(jié)果分析與解釋、論文撰寫及修訂；王曉岳、耿藝博負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、整理及預(yù)處理；張紅星負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究指導(dǎo)、研究的實(shí)施與可行性分析；張海三負(fù)責(zé)論文修訂、質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。