王杰，陳帥，，唐望，張宏藝，焦鋒△

1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405；2 廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院焦鋒廣東省名中醫(yī)傳承工作室

膝骨關(guān)節(jié)炎（Knee osteoarthritis，KOA）是中老年常見的關(guān)節(jié)退行性疾病，近年來已成為全球第二大致殘?jiān)颍?］。研究顯示，約30%的成年人有骨關(guān)節(jié)炎的放射學(xué)征象，8.9%的成人有臨床意義的骨性關(guān)節(jié)炎，其中KOA是最常見的類型［2］。玻璃酸鈉可有效緩解疼痛并改善關(guān)節(jié)功能，但其在保護(hù)軟骨和延緩疾病進(jìn)展等方面的作用有待進(jìn)一步研究［3］。消腫定痛合劑是廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院院內(nèi)制劑，對(duì)KOA等多種骨科疾病具有良好的治療作用。本研究旨在觀察消腫定痛合劑聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射治療氣滯血瘀型KOA的臨床效果，并探討其對(duì)炎癥相關(guān)因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2019年1月至2021年1月在廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診治療的120例KOA患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組、C組，每組各40例。A組中男20例，女20例；K-L分級(jí)：Ⅰ級(jí)22例，Ⅱ級(jí)18例；平均年齡（59.84±5.12）歲；平均體質(zhì)指數(shù)（26.26±2.40）kg/m2。B組中男18例，女22例；K-L分級(jí)：Ⅰ級(jí)21例，Ⅱ級(jí)19例；平均年齡（60.43±4.47）歲；平均體質(zhì)指數(shù)（25.78±3.01）kg/m2。C組中男17例，女23例；K-L分級(jí)：Ⅰ級(jí)20例，Ⅱ級(jí)20例；平均年齡（59.87±6.18）歲；平均體質(zhì)指數(shù)（26.14±2.78）kg/m2。3組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、K-L分級(jí)等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］且辨證為氣滯血瘀證［4］者；2）K-L分級(jí)為Ⅰ和Ⅱ級(jí)者；3）入組前4周內(nèi)未接受過其他治療方案者；4）自愿參與本研究且簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）其他類型的膝關(guān)節(jié)炎者；2）合并嚴(yán)重心肝腎等臟器功能障礙者；3）伴有嚴(yán)重精神疾病者；4）對(duì)本次研究用藥存在禁忌者；5）孕婦；6）不能配合治療者。

1.4 治療方法給與3組患者健康教育、指導(dǎo)股四頭肌功能鍛煉等常規(guī)治療。A組口服消腫定痛合劑（由當(dāng)歸、三七、桃仁、牛膝、木通、澤蘭、陳皮等藥物組成，由廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院制劑室提供，粵藥制字Z20070651），每瓶150 mL，每次50 mL/次，每日3次。B組予膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射交聯(lián)玻璃酸鈉（Genzyme Biosurgery公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20160464，規(guī)格：2 mL/支）?；颊呷⊙雠P位，膝關(guān)節(jié)屈曲45°，選擇髕骨下內(nèi)側(cè)緣凹陷處為注射部位，皮膚常規(guī)消毒，以6號(hào)針頭進(jìn)行穿刺與注射，穿刺者感覺針尖存在突破感且回抽可見氣泡則為穿刺成功，關(guān)節(jié)內(nèi)注射交聯(lián)玻璃酸鈉2 mL，注射完畢后，輔助患者屈伸膝關(guān)節(jié)5～6次后再行消毒包扎。每周1次。C組服用消腫定痛合劑聯(lián)合關(guān)節(jié)內(nèi)注射交聯(lián)玻璃酸鈉。三組均持續(xù)治療4周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 VAS評(píng)分采用視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)評(píng)價(jià)疼痛程度。將10 cm的直線平均分為10段，并在直線兩端分別標(biāo)注0分和10分，0分表示無疼痛，10分表示疼痛難以忍受，分值越大，疼痛級(jí)別越高。

1.5.2 膝關(guān)節(jié)功能采用西大略和麥馬斯特大學(xué)膝骨關(guān)節(jié)炎（the Western Ontario and Mc-Master universities，WOMAC評(píng)分）評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)功能，評(píng)分越高表明病情越嚴(yán)重。

1.5.3 Lequesne指數(shù)該評(píng)分表包括疼痛或不適、行走距離及每日活動(dòng)能力評(píng)定，分值越高表明病情越嚴(yán)重。

1.5.4 血清炎性因子于治療前后采集患者空腹肘靜脈血6 mL，離心半徑10 cm，3000 r/min離心15 min，取上層清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中白細(xì)胞介素1β（Interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、基質(zhì)金屬蛋白酶1（matrix metalloproteinase 1，MMP-1）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平。

1.5.5 臨床療效參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［5］，并結(jié)合WOMAC評(píng)分?jǐn)M定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：疼痛基本消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)基本正常，能參加日常活動(dòng)和工作，WOMAC積分下降＞2/3。有效：疼痛基本消失，關(guān)節(jié)屈伸活動(dòng)明顯改善，參加日?；顒?dòng)情況和工作能力有所改善，WOMAC積分下降＞1/3。無效：癥狀體征未見改善，影響日常生活工作，WOMAC積分下降＜1/3。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 25.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Bonferroni調(diào)整法；計(jì)量資料以±s表示，用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效A組顯效17例，有效10例，無效13例，總有效率為67.5%（27/40）；B組顯效18例，有效10例，無效12例，總有效率為70.0%（28/40）；C組顯效28例，有效9例，無效3例，總有效率為92.5%（37/40）?？傆行蔆組明顯高于A、B組（P＜0.05）。A、B兩組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 VAS、WOMAC及Lequesne評(píng)分VAS、WOMAC、Lequesne評(píng)分治療前3組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3組上述各項(xiàng)評(píng)分均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組評(píng)分明顯低于A、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3組治療前后VAS、WOMAC及Lequesne評(píng)分比較（±s） 分

表1 3組治療前后VAS、WOMAC及Lequesne評(píng)分比較（±s） 分

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；#表示與A、B組治療后比較，P＜0.05

分組A組B組C組例數(shù)40 40 40 VAS評(píng)分治療前7.09±1.24 6.83±1.53 6.92±1.34治療后3.42±1.45*3.53±1.72*2.28±1.07*#WOMAC評(píng)分治療前37.84±4.09 38.31±3.73 37.92±2.85治療后24.69±3.85*23.85±3.38*21.16±3.89*#Lequesne指數(shù)治療前12.27±2.08 11.82±1.72 12.13±1.68治療后7.43±1.36*7.51±1.24*6.19±1.05*#

2.3 IL-1β、TNF-α、MMP-1及SOD水 平IL-1β、TNF-α、MMP-1及SOD水平治療前3組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，3組血清IL-1β、TNF-α及MMP-1水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），C組明顯低于A、B組（P＜0.05）；血清SOD水平3組均較治療前明顯升高（P＜0.05），且C組明顯高于A、B組（P＜0.05）。見表2。

表2 3組治療前后IL-1β、TNF-α、MMP-1、SOD水平比較（±s）

表2 3組治療前后IL-1β、TNF-α、MMP-1、SOD水平比較（±s）

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；#表示與A、B組治療后比較，P＜0.05

分組A組B組C組例數(shù)40 40 40 IL-1β（μg/L）治療前0.53±0.15 0.56±0.14 0.54±0.12治療后0.32±0.09*0.34±0.11*0.23±0.05*#TNF-α（μg/L）治療前1.38±0.31 1.35±0.32 1.36±0.28治療后1.16±0.24*1.12±0.25*0.84±0.17*#MMP-1（pg/mL）治療前24.68±3.49 25.32±4.02 23.75±4.61治療后17.52±3.14*19.07±3.86*11.73±2.91*#SOD（IU/mL）治療前105.81±14.93 110.37±16.26 108.28±15.64治療后132.47±9.68*137.63±12.51*153.19±10.82*#

3 討論

KOA是膝關(guān)節(jié)退行性病變導(dǎo)致的無菌性炎癥性疾病，不僅包括關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨的結(jié)構(gòu)改變，還伴隨脂肪墊、滑膜、韌帶和肌肉的結(jié)構(gòu)改變［6-7］。目前KOA的治療原則以緩解疼痛和改善功能為主，多采取階梯治療方案，對(duì)于早中期KOA患者主要以功能鍛煉、物理治療、藥物治療、關(guān)節(jié)腔注射等保守治療為主［8］。玻璃酸鈉是關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)滑液的主要成分之一，生理狀態(tài)下具有潤滑減震的作用，病理狀態(tài)下可以降低IL-1β等炎性因子含量，減少炎性損傷［9］。交聯(lián)玻璃酸鈉相比于普通玻璃酸鈉分子量更大，具有更好的黏彈性及穩(wěn)定性，因而療效更顯著［10］。但玻璃酸鈉在關(guān)節(jié)內(nèi)代謝速度較快，72 h后藥物濃度明顯降低，難以發(fā)揮長期療效［11］。中藥可通過多種途徑持續(xù)減輕疼痛、延緩OA的疾病進(jìn)程、改善關(guān)節(jié)功能。研究表明，中西醫(yī)聯(lián)合療法在治療KOA中具有良好的臨床療效［12-14］。

KOA在中醫(yī)學(xué)中屬于“痹證”“膝痹”范疇，臨床中氣滯血瘀證KOA患者較為常見，治療時(shí)多以行氣活血，通絡(luò)止痛為原則。消腫定痛合劑由焦鋒教授經(jīng)過長期臨床經(jīng)驗(yàn)積累總結(jié)研制而成。方中當(dāng)歸為補(bǔ)血活血要藥，為君藥，既能補(bǔ)素體虛弱之血虛，又能行跌打損傷所致之瘀血，補(bǔ)散兼?zhèn)洹Ｈ?、桃仁活血止痛；赤芍清熱涼血；牛膝逐瘀通?jīng)，并可引經(jīng)下行，使藥力直達(dá)病所，四者共為臣藥。佐以木通、澤蘭利水消腫。陳皮理氣健脾，氣行得以推動(dòng)氣血津液，是為使藥。諸藥合用，共奏活血祛瘀，補(bǔ)血行氣，利水消腫之功［15］。前期臨床試驗(yàn)［16］證明，消腫定痛合劑可顯著降低血清炎癥因子水平，緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)。藥理研究表明，當(dāng)歸中的苯酞類成分不僅可以抑制NF-κB，AP-1等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和阻斷MAPKs等信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用，而且具有顯著的抗氧化活性［17］。三七含有人參皂苷、月桂酸單甘油酯、β-胡蘿卜苷和人參環(huán)氧炔醇等多種活性成分，可通過多靶點(diǎn)、多信號(hào)通路共同發(fā)揮抗炎作用［18］。牛膝抗KOA的作用可能與牛膝總皂苷直接抑制IL-1β、TNF-α和MMPs、Caspase或其他通路有關(guān)［19］。桃仁、赤芍是活血化瘀的常用藥對(duì)，二者中的棕櫚酸乙酯、亞油酸乙酯、芍藥苷、桃仁蛋白等多種成分均具有良好的抗炎及抗氧化作用［20-21］。

在KOA的發(fā)生發(fā)展過程中，受損的軟骨細(xì)胞介導(dǎo)促炎基因的過表達(dá)及下游炎癥因子級(jí)聯(lián)激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的破壞及關(guān)節(jié)損傷，IL-1β和TNF-α被認(rèn)為是導(dǎo)致KOA發(fā)病的關(guān)鍵細(xì)胞因子，二者的表達(dá)水平相較于健康個(gè)體明顯升高［22-23］。其中IL-1β在KOA患者的關(guān)節(jié)軟骨、滑膜和半月板各個(gè)區(qū)域高表達(dá)，主要通過凋亡途徑誘導(dǎo)急性軟骨細(xì)胞變性并抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成［24］。TNF-α則可在各種條件下激活NF-κB信號(hào)通路進(jìn)而發(fā)揮促炎功能，還可誘導(dǎo)多種MMP的產(chǎn)生［25］。MMP-1在正常細(xì)胞中低表達(dá)導(dǎo)致參與軟骨重塑，而在病理狀態(tài)下高表達(dá)導(dǎo)致降解細(xì)胞外基質(zhì)降解及軟骨破壞［26］。氧化應(yīng)激是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的原因之一，SOD在防止細(xì)胞凋亡中起著關(guān)鍵作用，它利用谷胱甘肽催化氫過氧化物的還原，從而保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷［27］。

綜上所述，消腫定痛合劑聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射治療氣滯血瘀型膝骨關(guān)節(jié)炎不僅能夠減輕疼痛及改善膝關(guān)節(jié)功能，而且能夠有效降低IL-1β、TNF-α及MMP-1等炎癥因子及升高SOD水平。二者聯(lián)合應(yīng)用安全有效，療效優(yōu)于單純使用交聯(lián)玻璃酸鈉或消腫定痛合劑治療，其作用機(jī)制可能與減輕炎癥反應(yīng)及過氧化反應(yīng)有關(guān)。