吳忠林，謝力民

(1.河南省直第三人民醫(yī)院 心內(nèi)科，河南 鄭州450006;2.河南省胸科醫(yī)院 心內(nèi)科，河南 鄭州450008)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)是目前治療冠心病的重要手段[1]。但是，PCI術(shù)后長期療效受到多種臨床因素的影響。視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)是肝臟細(xì)胞與脂肪細(xì)胞分泌的脂肪性細(xì)胞蛋白，作為維生素A唯一的載體蛋白參與維生素A的結(jié)合與轉(zhuǎn)運(yùn)，維持視黃醇的可溶性與穩(wěn)定性。近年來國內(nèi)外研究認(rèn)為[2-4]，RBP4通過慢性炎癥、內(nèi)分泌紊亂、胰島素抵抗等參與糖尿病、肥胖、血脂異常等慢性代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展，而這些疾病已被證實(shí)與冠心病發(fā)病有關(guān)。細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)是免疫球蛋白超家族成員之一，通過黏附在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，參與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[5]。本研究通過對(duì)500例行PCI術(shù)的冠心病患者進(jìn)行隨訪，探究RBP4、ICAM-1與其預(yù)后的相關(guān)性，以期指導(dǎo)臨床。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年11至12月500例冠心病患者，男263例，女237例，年齡49-72歲，平均(62.57±7.96)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《臨床冠心病診斷與治療指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)血管造影檢查顯示冠脈狹窄>70%；(2)持續(xù)性胸痛時(shí)間>30 min，且硝酸甘油不能緩解；(3)符合PCI手術(shù)指征；(4)溝通能力正常，對(duì)本次研究內(nèi)容知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)PCI手術(shù)史；(2)3個(gè)月內(nèi)手術(shù)史、感染性疾病病史；(3)血液系統(tǒng)疾?。?4)合并風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾?。?5)腎、肝等主要臟器功能異常；(6)急性創(chuàng)傷；(7)惡性腫瘤。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者或家屬簽署研究知情同意書。

1.2 血清RBP4、ICAM-1檢測

術(shù)前取所有受試者空腹肘部靜脈血5 ml，3500 r/min離心15 min，收集上清冷凍保存待用。采用免疫透射比濁法檢測RBP4，酶聯(lián)免疫吸附法檢測ICAM-1，根據(jù)試劑盒說明書要求進(jìn)行，所需試劑盒購自上海恒遠(yuǎn)生化試劑有限公司。RBP4參考值：25-70 mg/L，ICAM-1參考值：<248.1 ng/mL。

1.3 預(yù)后效果評(píng)價(jià)[7]

PCI術(shù)后開始隨訪，以心源性死亡或截止2020年12月為隨訪終點(diǎn)。研究人員通過電話聯(lián)系、查閱病歷等方式了解患者預(yù)后，以發(fā)生主要心血管不良事件(MACE)(心源性死亡，支架內(nèi)血栓形成，再次血運(yùn)重建，非致命性心肌梗死，出血性或缺血性腦卒中等腦血管事件)為預(yù)后不良組，其余為良好組。

1.4 收集臨床資料并賦值

收集患者臨床資料：性別(女=0、男=1)、吸煙(否=0、是=1)、飲酒(否=0、是=1)、家族史(無=0、有=1)、高血壓(無=0、有=1)、糖尿病(無=0、有=1)、冠脈病變支數(shù)(1=0、2=1、≥3=2)、病變部位(前降支=0、回旋支=1、對(duì)角支=2、左主干=3、右冠脈=4)、植入支架數(shù)量(1=0、2=1、≥3=2)、手術(shù)時(shí)機(jī)(擇期=0、急診=1)，年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、心率、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、尿素、尿酸、血肌酐、病程、血清RBP4、血清ICAM-1為連續(xù)變量。以上述因素為自變量，以是否發(fā)生預(yù)后不良(否=0，是=1)為因變量行Logistic回歸分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果

隨訪至2020年12月，平均隨訪時(shí)間(32.14±5.16)個(gè)月。61例患者失訪，最終納入439例。439例患者中72例發(fā)生MACE(16.40%)，其中再次血運(yùn)重建28例，非致命性心肌梗死11例，支架內(nèi)血栓形成13例，缺血性腦卒中10例，心源性死亡10例。將發(fā)生MACE的患者設(shè)為不良組，其余367例設(shè)為良好組。

2.2 良好組、不良組血清RBP4、ICAM-1水平及其他可能影響因素比較

與良好組比較，不良組糖尿病、冠脈病變支數(shù)≥3支構(gòu)成比、血肌酐、血清RBP4、血清ICAM-1均高于良好組，HDL-C低于良好組(P<0.05)；兩組年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒、家族史、高血壓、心率、TG、尿素、尿酸、病程、病變部位、植入支架數(shù)量、手術(shù)時(shí)機(jī)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組血清RBP4、ICAM-1水平及其他可能影響因素比較

2.3 Logistic回歸分析法分析冠心病PCI術(shù)預(yù)后影響因素

Logistic回歸分析顯示，HDL-C低、冠脈病變支數(shù)多及血肌酐、血清RBP4、血清ICAM-1高均是影響冠心病PCI術(shù)預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 Logistic回歸分析法分析冠心病PCI術(shù)預(yù)后影響因素

2.4 血清RBP4、ICAM-1單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測冠心病PCI術(shù)預(yù)后不良的效能

血清RBP4、ICAM-1預(yù)測冠心病PCI術(shù)后不良的最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為73.05 mg/L、323.95 ng/mL，兩者單獨(dú)及聯(lián)合的AUC分別為0.755、0.624、0.835。見表3、圖1。

表4 血清RBP4、ICAM-1單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測冠心病PCI術(shù)預(yù)后不良的效能

圖1 血清RBP4、ICAM-1單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測冠心病PCI術(shù)預(yù)后不良的ROC曲線

3 討論

冠心病是因冠脈內(nèi)膜中粥樣硬化斑塊形成，向腔內(nèi)凸起導(dǎo)致管腔閉塞或狹窄，引發(fā)心肌細(xì)胞缺血、缺氧而壞死的心血管疾病[8]。盡管目前抗凝藥物及PCI術(shù)在冠心病治療中獲得了長足進(jìn)步，但該病仍然對(duì)人們身體健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。趙志勇等[9]對(duì)10383例行PCI術(shù)的患者進(jìn)行(29.1±3.3)個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，MACE發(fā)生率13.1%，可能與PCI術(shù)無法從根本上消除動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。本研究結(jié)果中，PCI術(shù)后MACE發(fā)生率為16.4%，與其結(jié)果相似。

本研究Logistic回歸分析顯示，除HDL-C、血肌酐、冠脈病變支數(shù)等常規(guī)因素外，血清RBP4、ICAM-1水平高也是導(dǎo)致PCI術(shù)預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。HDL-C可經(jīng)逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)拮抗動(dòng)脈粥樣硬化，并減少粥樣硬化斑塊中膽固醇含量。有研究發(fā)現(xiàn)[10]，HDL-C可降低單核細(xì)胞活性，并抑制其祖細(xì)胞增殖，保護(hù)心血管。血肌酐水平升高可導(dǎo)致左心室肥厚及心肌纖維化，增加心律失常及心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)；導(dǎo)致脂代謝紊亂，加劇冠脈壁脂質(zhì)沉積，提高PCI術(shù)后血管再狹窄風(fēng)險(xiǎn)[11]。多支冠脈病變病情復(fù)雜，PCI術(shù)效果有限，術(shù)后面臨著較高的支架內(nèi)再狹窄、急性血栓等心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致預(yù)后不良。RBP4是一種肝臟分泌的參與糖脂代謝異常、胰島素抵抗、代謝綜合征以及炎癥反應(yīng)的脂肪因子，近年來大量研究發(fā)現(xiàn)其與急性冠脈綜合征、冠心病同樣具有密切關(guān)系，且其含量可用于冠心病病變嚴(yán)重程度與預(yù)后的預(yù)測[12-14]。冠心病以冠脈粥樣硬化為主要病理基礎(chǔ)，而糖脂代謝障礙是冠脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵。血清RBP4水平越高，冠心病病變支數(shù)越多，冠脈病變程度及臨床癥狀越嚴(yán)重；誘導(dǎo)穩(wěn)定性斑塊向易損性斑塊進(jìn)展；作為炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，介導(dǎo)冠脈內(nèi)膜粥樣斑塊發(fā)展。ICAM-1正常情況下不表達(dá)或微量表達(dá)，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生再灌注損傷或缺血時(shí)，在大量細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的誘導(dǎo)下其表達(dá)顯著增加。血清ICAM-1可促進(jìn)白細(xì)胞黏附在血管內(nèi)皮表面并介導(dǎo)其激活，刺激白細(xì)胞釋放血小板活化因子、白三烯等血管活性物質(zhì)及氧自由基，損傷血管內(nèi)皮，招募血小板聚集，引發(fā)血管收縮與阻塞，加劇心肌缺血、缺氧[15-16]。此外，Shiotsugu等[17]研究顯示，在冠心病進(jìn)展期，ICAM-1逐漸從內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)向平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)單核細(xì)胞移動(dòng)至內(nèi)皮下層，轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞后最終形成泡沫細(xì)胞，并促進(jìn)平滑肌增生，也是導(dǎo)致PCI術(shù)預(yù)后不良的重要機(jī)制之一。

本研究通過繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清RBP4、ICAM-1預(yù)測冠心病PCI術(shù)后不良的最佳截?cái)帱c(diǎn)分別為73.05 mg/L、323.95 ng/mL，兩者單獨(dú)及聯(lián)合的AUC分別為0.755、0.624、0.835，提示兩者聯(lián)合預(yù)測PCI術(shù)預(yù)后不良的效能高于單獨(dú)預(yù)測。因此，在臨床采用PCI術(shù)治療冠心病時(shí)，需加強(qiáng)血清RBP4、ICAM-1監(jiān)測，將控制其水平作為輔助治療重點(diǎn)之一。

綜上所述，冠心病患者血清RBP4、ICAM-1水平異常升高，兩者聯(lián)合檢測預(yù)測PCI術(shù)預(yù)后不良的效能較高。但由于本研究隨訪時(shí)間較短，且為單中心研究，因此延長隨訪時(shí)間、多中心研究將作為今后改進(jìn)方向。