孫 星，董香麗△，孫偉銘，蔡雨欣，張高寧，袁 沁，袁也豐3,

（1.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江西南昌 330006；2.南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江西南昌 330006；3.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西南昌 330006）

產(chǎn)后抑郁（Postpartum depression,PPD）是一種抑郁狀態(tài)，可在分娩后4 周內(nèi)開始，表現(xiàn)為悲觀、沮喪、焦慮和恐懼，嚴(yán)重的還會產(chǎn)生自殺行為，甚至還有殺嬰傾向[1]。如果患有PPD 的女性未能及時接受治療，不僅危害自身身心健康，還會影響家庭幸福和諧。PPD 會影響分娩結(jié)果和新生兒健康，包括會導(dǎo)致自然流產(chǎn)、胎兒死亡、早產(chǎn)、新生兒低出生體重、新生兒心血管畸形、新生兒肺動脈高壓、癲癇發(fā)作、長期自閉癥、新生兒期Apgar 評分較低，以及發(fā)育不良和情緒不良的風(fēng)險，從而出現(xiàn)嬰兒未來自尊下降，降低學(xué)業(yè)成績，損害社會界限的建立，增加兒童時期抑郁的雙重風(fēng)險[2-3]。因此，PPD 的治療必須引起重視。婦女在妊娠和生產(chǎn)期間都有發(fā)生嚴(yán)重的心理疾病的風(fēng)險，發(fā)達國家有15%的女性在產(chǎn)后出現(xiàn)抑郁癥狀，發(fā)展中國家的女性出現(xiàn)PPD 的比例達15%～28%[4]。Roland 最早提出了PPD 的概念，隨著醫(yī)學(xué)水平的不斷發(fā)展，學(xué)者們對PPD 的認(rèn)識不斷加深。目前認(rèn)為PPD 并非獨立存在的疾病，其表現(xiàn)為發(fā)生在婦女生產(chǎn)后這一特殊時間段的抑郁障礙，產(chǎn)前抑郁障礙持續(xù)到產(chǎn)后或在產(chǎn)后復(fù)發(fā)也被認(rèn)為是PPD[4]。

目前針對PPD 常規(guī)的康復(fù)治療方法包括心理治療、藥物治療和物理治療[4]。心理治療由于見效慢、缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的操作和醫(yī)療資源的不足使其在臨床中推廣并應(yīng)用起來困難重重[4]；藥物治療常常在臨床上產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，并且產(chǎn)后患者處于哺乳期，對嬰兒會產(chǎn)生不可避免的影響，藥物劑量的不足或用藥時間的不定都會使病情反復(fù)發(fā)作[4]，而物理治療效果顯著且不良反應(yīng)較少。

非侵入性腦刺激（non-invasive brain stimulation,NIBS）作為一種新的治療技術(shù)，其對腦部功能的治療具有無痛、無創(chuàng)、便捷、安全、有效等優(yōu)點，臨床應(yīng)用非常廣泛，對于一些病情較重、病程較長且容易復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)用NIBS 進行治療就具有一定的優(yōu)勢。經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）和經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation,tDCS）就是NBIS 技術(shù)中較為典型的兩種[4]。鑒于NIBS 在抑郁癥的治療以及相關(guān)神經(jīng)康復(fù)中都有一定的進展并取得了一頂?shù)某晒?，這為學(xué)者們治療PPD 開啟了思路。本研究結(jié)合了近年來國內(nèi)外的研究成果，詳細(xì)對NIBS 治療PPD的基本原理和作用機制進行概述，并討論起在臨床的應(yīng)用進展，分析TMS和tDCS對PPD的作用效果，以此為PPD的患者進行有效的治療提供參考。

1 基本原理

1.1 經(jīng)顱磁刺激技術(shù)的基本原理

TMS 是通過顱外的時變磁場和感應(yīng)磁場之間的相互作用，刺激腦部神經(jīng)加速腦部代謝的一種電生理技術(shù)。TMS 刺激裝置由電容器和感應(yīng)器構(gòu)成。電容器中的電荷短時間大量放電從而使感應(yīng)器中的感應(yīng)線圈產(chǎn)生短時間的時變磁場，在腦內(nèi)產(chǎn)生反向感應(yīng)電流。大量的椎體神經(jīng)元被皮層內(nèi)的電流鎖激活，使神經(jīng)元出現(xiàn)去極化，從而使電生理和其功能產(chǎn)生進一步的變化，最終使腦功能得到短暫的興奮或者抑制，同時皮質(zhì)也可以產(chǎn)生并維持長時間的可塑性改變[5]。TMS的刺激模式主要包括了單脈沖TMS（singlepulse TMS,sTMS）、雙脈沖TMS（paired-pulse TMS,pTMS）和重復(fù)性TMS（repetitive TMS,rTMS）三種，其中rTMS 在臨床中運用最為廣泛[5]。研究證明，rTMS 的不同頻率對大腦皮質(zhì)起到不同的調(diào)節(jié)作用，低頻rTMS（＜1Hz）減緩皮層興奮性起到抑制的作用，對幻聽有很好的治療作用；高頻rTMS（≥3Hz）增強皮層興奮性，能治療精神性疾病[6]。但是rTMS在研究中發(fā)現(xiàn)會引發(fā)癲癇，但目前為止還未有其他副作用的報道[7]。

1.2 經(jīng)顱直流電刺激技術(shù)的基本原理

tDCS 是一種利用微弱電流調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞活動，刺激大腦皮層興奮性的非侵入性技術(shù)，其使用恒定且低強度的電流來調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)神經(jīng)元，通過強直刺激提高大腦的可塑性。tDCS刺激裝置由陰極電極、陽極電極、設(shè)置刺激類型輸出的控制設(shè)備和供電設(shè)備構(gòu)成。tDCS有三種刺激方式，分別為陰極刺激、陽極刺激和雙極刺激。陰極刺激起抑制作用，降低神經(jīng)元興奮性；陽極刺激起興奮作用，增強神經(jīng)元興奮性；雙極刺激則可產(chǎn)生均衡左右大腦半球皮層興奮性的作用[5]。研究證明，神經(jīng)元通過放電頻率改變對靜態(tài)電場起反應(yīng)，當(dāng)tDCS的陽極靠近神經(jīng)元胞體或樹突時，神經(jīng)元自發(fā)放電增加；而電場方向顛倒時神經(jīng)元放電減少[7]。tDCS技術(shù)與TMS 技術(shù)的不同之處在于，tDCS 不會刺激誘導(dǎo)所有神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生動作電位，它影響的只是處于活動狀態(tài)的神經(jīng)元，起到神經(jīng)調(diào)節(jié)作用[8]。tDCS也不同于其他作用于大腦和神經(jīng)的傳統(tǒng)電刺激技術(shù)，它不會導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞自發(fā)放電，也不會產(chǎn)生離散效應(yīng)，例如與傳統(tǒng)刺激技術(shù)相關(guān)的肌肉抽搐[7]。

2 作用機制

2.1 經(jīng)顱磁刺激技術(shù)促進產(chǎn)后抑郁恢復(fù)的作用機制

目前TMS治療產(chǎn)后抑郁仍處于探索階段，其確切療效及具體機制還需進一步研究。磁場刺激儀作為一種中樞和外周神經(jīng)組織的刺激器，具有無創(chuàng)性，其利用電磁感應(yīng)原理，由儲能電容向刺激線圈快速放電，產(chǎn)生電流的磁場通過顱骨或其余組織感應(yīng)出生物電流，刺激大腦和外周神經(jīng)，引起神經(jīng)細(xì)胞興奮。神經(jīng)細(xì)胞的活動產(chǎn)生一系列生物效應(yīng)，是磁場刺激作為診斷和治療研究儀器的基礎(chǔ)[9]。1985年，Barker 等學(xué)者首先創(chuàng)立出一種rTMS 刺激法，其通過短暫強大的磁場脈沖重復(fù)施加在皮層上，線圈產(chǎn)生的磁場可以穿越頭皮和顱骨，在皮層上誘導(dǎo)出電流，引起神經(jīng)元興奮，通過改變皮層興奮性可成功治療抑郁癥[10]。在20 世紀(jì)90 年代早期，研究表明，通過額葉皮質(zhì)上重復(fù)的、快速的TMS 可以喚起人的長期情緒變化[11]。功能影像學(xué)研究表明抑郁癥患者左側(cè)前額葉活動降低更為明顯，而前額葉皮層與眾多腦區(qū)聯(lián)系廣泛，是中樞神經(jīng)最復(fù)雜的高級部位，因此前額葉功能下降可能是導(dǎo)致PPD 發(fā)生的重要原因之一[12]。rTMS 治療的有效性和安全性和刺激的位置有很大關(guān)系，治療抑郁癥通常會采用雙側(cè)刺激，高頻刺激前額葉背外側(cè)區(qū)的左側(cè)，低頻刺激右側(cè)，達到雙相調(diào)控前額葉背外側(cè)的神經(jīng)功能，活化刺激區(qū)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的作用[13]。

2.2 經(jīng)顱直流電刺激技術(shù)促進產(chǎn)后抑郁恢復(fù)的作用機制

tDCS是通過放置在頭皮的兩個電極，使用微弱的極化直流電作用于大腦皮質(zhì)，通過改變其電流強度、刺激部位和極片的面積達到不同的刺激效果[8]。研究發(fā)現(xiàn)，tDCS對皮質(zhì)興奮性的調(diào)節(jié)在于其刺激極性的不同，陽極刺激使皮層興奮性提高，陰極刺激則使皮層興奮性降低。直流電的陰極靠近神經(jīng)細(xì)胞或樹突時，靜息電位閾值升高，神經(jīng)元放電減少；陽極則使靜息電位閾值降低，神經(jīng)元放電增加[8]。在tDCS 治療中，其刺激的主要部位是左側(cè)前額葉及背外側(cè)，因為腦前額葉與中樞及其余腦部位有著非常廣泛密切的聯(lián)系，腦前額葉在腦的信息接收和處理上起著關(guān)鍵的組織、指導(dǎo)和調(diào)節(jié)的作用，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)整體機能和諧一致[8]。在產(chǎn)后抑郁的治療中，tDCS 通過陽極刺激左前額葉背外側(cè)，使該區(qū)域與其他皮層聯(lián)系的興奮性增強，達到調(diào)節(jié)焦慮和抑郁情緒的作用[14]。

3 臨床研究及效果

3.1 TMS對PPD的臨床研究及效果

本文以經(jīng)顱磁刺激/transcranial magnetic stimulation、非侵入性腦刺激技術(shù)/noninvasive brain stimulation、產(chǎn)后抑郁/postpartum depression 為主要檢索詞，檢索了中國知網(wǎng)、萬方、Pubmed、Web of science等數(shù)據(jù)庫，從2010年開始已有不少相關(guān)臨床試驗的報道，現(xiàn)將TMS 治療PPD 的相關(guān)現(xiàn)有文獻整理如下。見表1。

表1 TMS治療PPD的相關(guān)臨床試驗的報道

這些研究都證實了TMS 可能明顯改善PPD 患者的相關(guān)癥狀，但是目前能夠參考的數(shù)據(jù)不多，文獻研究仍然較少，TMS作為PPD 的治療技術(shù)在刺激參數(shù)和方法上仍有差異。2013 年美國精神病學(xué)會（American Psychiatric Association,APA）年會上提到，TMS 在難治性抑郁患者急性期癥狀的治療上有很大幫助，效果持續(xù)時間可長達一年[4]。同時，國內(nèi)學(xué)者[6,9,10,12,15-30]設(shè)計了不少rTMS 聯(lián)合藥物或其他治療方法治療產(chǎn)后抑郁的試驗，試驗表明在原先藥物等治療方法的基礎(chǔ)上結(jié)合TMS 對PPD 患者的治療效果更好，例如rTMS 聯(lián)合腦波同步療法、認(rèn)知干預(yù)、抗抑郁藥、電針等方法，都得到了更加顯著的治療效果，以此可以提示TMS可能對于PPD的治療有顯著的成效，國外學(xué)者Gaynes BN等人還發(fā)現(xiàn)rTMS對耐藥抑郁癥患者有效[31-32]。

TMS 的不良反應(yīng)和不良事件方面。TMS 治療中最常見的不良反應(yīng)是刺激部位產(chǎn)生疼痛以及頸、頭部疼痛，刺激部位的疼痛被認(rèn)為是刺激到淺表神經(jīng)或面部肌肉所導(dǎo)致，頸部疼痛被認(rèn)為是治療期間長期處于不舒服的姿勢有關(guān)，頭痛可能與刺激局部頭皮使腦血流量發(fā)生變化有關(guān)[33]。但在臨床中很少因這些疼痛而停止治療，對此不良反應(yīng)可用止痛藥予以改善，或者降低治療的強度。另外，Counter 等人指出在家兔實驗中，家兔由于TMS脈沖產(chǎn)生強烈點擊噪聲而出現(xiàn)永久性的聽力損傷，研究證實在使用適當(dāng)保護措施的前提下，TMS 治療對聽力功能未見明顯的損傷[34]。Simon Kung 等人在一次試驗中提到rTMS 引起患者視網(wǎng)膜裂孔，可能與線圈放置的位置過前有關(guān)[35]，這也提示治療人員需具備專業(yè)的治療技術(shù)。誘發(fā)癲癇是rTMS 最嚴(yán)重的急性不良反應(yīng)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明癲癇的發(fā)生率很低，被認(rèn)為相當(dāng)于抗抑郁藥物治療的自發(fā)性癲癇的發(fā)生率（0.1%～0.6%），明確的是使用高頻和更密集的治療方案可能會增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險[33]。在前額葉皮層刺激下，誘發(fā)癲癇發(fā)作的風(fēng)險可能較小[34]。目前為止，癲癇狀態(tài)還沒有被證實為rTMS 的副作用，患者似乎也沒有增加進一步癲癇發(fā)作的風(fēng)險[36]。

對于TMS治療孕婦是否不利于胎兒健康，目前的證據(jù)還不充足，僅限于告知理論上風(fēng)險低，因為TMS 治療中磁場快速消散，胎兒與線圈也有一定的距離[33]。Dongjun Zhang等[37]對3例懷孕期間患有抑郁癥的婦女使用TMS 治療，3 位患者都生下了健康的嬰兒，其中2位在哺乳期間繼續(xù)治療，未見嬰兒出現(xiàn)不良反應(yīng)；Xiaoming Zhang 等人[38]對一名懷孕14周并患有嚴(yán)重抑郁癥狀的婦女使用TMS治療，第一個療程治療部位為左側(cè)背外側(cè)前額葉，使用1HZ 的強度，1 次/d，連續(xù)治療2 個星期，第二個療程治療部位為右側(cè)背外側(cè)前額葉，其余參數(shù)與第一個療程一致，第三個療程治療方法與參數(shù)與第二個療程一致，漢密頓抑郁量表（Hamiltons Rating Scale for Depression,HRSD）和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton rating scale for anxiety,HRSA）顯示患者情況有所好轉(zhuǎn)，并生下一名健康的嬰兒。

3.2 經(jīng)顱直流電刺激對產(chǎn)后抑郁的臨床研究及效果

tDCS 對產(chǎn)后抑郁的治療研究迄今為止數(shù)據(jù)較少。現(xiàn)將tDCSS 治療PPD 的相關(guān)現(xiàn)有文獻整理如下，見表2。

表2 tDCS治療PPD的相關(guān)臨床試驗的報道

這些研究都證實了tDCS 可能明顯改善PPD 患者的相關(guān)癥狀，且聯(lián)合其他療法的治療可能效果更為顯著。但是目前能夠參考的數(shù)據(jù)不多，文獻研究仍然較少，治療技術(shù)在刺激部位、參數(shù)和方法上仍有差異，整體樣本量偏小，還需要大量實驗進一步證實其治療效果。

tDCS 的不良反應(yīng)和不良事件方面，Csaba Poreisz 等人[41]分析了來自102 個參與者的567 次tDCS治療后的不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)是輕度刺痛，70.6%的受試者在刺激期間治療部位有刺痛感，7.8%在刺激后有刺痛感；中度疲勞是第二常見的不良反應(yīng)，35.3%的受試者在tDCS 治療期間感到疲勞，22.6%在tDCS 治療后感到疲勞；刺激期間治療部位出現(xiàn)瘙癢感的比例為30.4%，刺激后為14.9%；21.6%的受試者在刺激期間有輕微的灼傷；在刺激過程中，4.9%的受試者在治療過程中感到緊張或過度興奮，而結(jié)束治療之后則無；只有3名（2.9%）健康參與者在刺激后2 小時內(nèi)出現(xiàn)惡心；在刺激過程中或刺激后，所有受試者的視覺知覺均未發(fā)生任何改變，或處于過度活動狀態(tài)。一項隨機對照試驗已經(jīng)在2014 年7 月評估在中度至重度抑郁癥孕婦中試用tDCS的可行性，研究發(fā)現(xiàn)，tDCS對健康志愿者的自主神經(jīng)功能、通氣率或核心體溫沒有影響[20]，因此，局部刺激刺激對胎兒沒有理論上的風(fēng)險，此外，這也是一種無障礙的治療方案。

3.3 TMS與tDCS治療效果相比較

目前TMS 治療產(chǎn)后抑郁的數(shù)據(jù)多于tDCS，尤其關(guān)于TMS 抗抑郁的治療效果已經(jīng)有了明確的答復(fù)。Herrmann等人分析rTMS治療抑郁癥相關(guān)文獻報道（包括33 組共877 例患者），rTMS 治療抑郁癥的效應(yīng)值可達0.71，rTMS治療抑郁癥有效率可達到33.6%[7]。目前關(guān)于tDCS 抗抑郁治療的研究較少，已有的研究表明采用雙極法刺激左側(cè)前額葉皮層背外側(cè)可以有效改善抑郁癥狀[3,14,39,40]。TMS 和tDCS 兩種刺激技術(shù)各有優(yōu)缺點，但TMS 和tDCS 哪種治療對產(chǎn)后抑郁的治療效果更好，因研究數(shù)量較少、各實驗設(shè)計方式存在較大的差異和缺乏長期隨訪而難以得出明確的結(jié)論。對于這兩種治療方式的治療效果，考慮到治療方式的差異和變量的復(fù)雜性，目前難以看出顯著區(qū)別。

4 分析與展望

現(xiàn)有的文獻研究表明，TMS 和tDCS 兩種技術(shù)在治療產(chǎn)后抑郁上都有一定的成效，這些技術(shù)將來會廣泛運用于臨床，產(chǎn)后抑郁不再是困擾患者與醫(yī)學(xué)人員的一項難題。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診療、評價和監(jiān)測上，TMS 具有的檢測和調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)活性的作用有著重要意義，并且還可提供疾病病理生理機制方面的重要信息。而tDCS 則具有更高的安全性、簡便性、經(jīng)濟性和無侵害性，且目前尚未發(fā)現(xiàn)誘發(fā)癲癇發(fā)作的報道，但其相關(guān)研究仍較少，多集中在臨床治療范圍。這兩種技術(shù)治療產(chǎn)后抑郁目前所能查閱到的文獻量并不多，其刺激參數(shù)和刺激方法仍然沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)于此問題還需要做進一步的研究。

隨著社會生活壓力不斷增加，產(chǎn)婦的精神壓力也在不斷增高;并且由于國家二孩政策的放開，高齡產(chǎn)婦人群將越來越多，這也是產(chǎn)后抑郁發(fā)生的一個重要危險因素。產(chǎn)后抑郁人數(shù)持續(xù)增加，尋找效果明顯且耗費時間短的治療技術(shù)迫在眉睫，未來應(yīng)在符合醫(yī)學(xué)倫理和和安全的前提下展開更多的隨機對照實驗，除此之外，對于目標(biāo)人群的篩選要更為嚴(yán)格和明確，避免實驗結(jié)果的偏差。只有經(jīng)過大量的樣本和確切的實驗數(shù)據(jù)，才能得到更為精準(zhǔn)的治療，給患者提供最佳的治療方法與刺激參數(shù)，以此提高非侵入性腦刺激對產(chǎn)后抑郁的治療效果。