宋翎瑋，牛一飛，張萍，王曉燕

【提要】 功能性消化不良(FD)是臨床常見病，中醫(yī)藥治療本病療效確切。本篇通過檢索近10年中醫(yī)藥治療FD的臨床及基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)，從改善胃腸動(dòng)力、降低內(nèi)臟高敏感、調(diào)節(jié)十二指腸結(jié)構(gòu)功能、腦腸軸及精神心理狀態(tài)等方面總結(jié)中醫(yī)藥治療功能性消化不良的作用機(jī)制，以期為臨床及實(shí)驗(yàn)研究提供理論支持及新思路。

功能性消化不良(Functional Dyspepsia，F(xiàn)D)是一類以餐后飽脹、早飽、中上腹痛以及中上腹燒灼感為主要癥狀而無器質(zhì)性疾病的胃與十二指腸功能紊亂綜合征[1]?，F(xiàn)代臨床研究表明，F(xiàn)D在全球具有較高的發(fā)病率，在中國(guó)達(dá)23.5%，其病程長(zhǎng)而多有反復(fù)，給患者的生存質(zhì)量、家庭經(jīng)濟(jì)以及社會(huì)公共醫(yī)療帶來了巨大的壓力[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為FD發(fā)病可能與胃腸動(dòng)力障礙、內(nèi)臟高敏感、幽門螺旋桿菌(Hp)感染、十二指腸結(jié)構(gòu)功能失調(diào)、腦腸軸功能障礙及社會(huì)心理因素等相關(guān)[1]，以改善臨床癥狀為診療目的，但西藥治療副作用較大。中醫(yī)藥以整體觀念及辨證論治為綱，對(duì)FD有較好的治療效果而無明顯不良反應(yīng)，本文對(duì)近5年中醫(yī)藥對(duì)FD的治療機(jī)制總結(jié)梳理作一綜述，以期為今后的研究提供參考。

1 中醫(yī)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)

FD在中醫(yī)學(xué)中沒有明確的病名，但《內(nèi)經(jīng)》有“胃病者，腹脹，胃脘當(dāng)心而痛”，《傷寒論》指出“滿而不痛者，此為痞”，故根據(jù)FD具體癥狀，可將其劃為中醫(yī)學(xué)“痞滿”及“胃脘痛”的范疇。FD病位在胃，同肝脾關(guān)系密切，肝為起病之源主疏泄一身之氣機(jī)，胃為受病之所，同脾臟共司氣機(jī)之升降，肝疏泄失度可致脾不升而胃不降，中焦氣機(jī)斡旋失調(diào)，發(fā)為“胃痞”，甚或“不通則痛”，發(fā)為“胃脘痛”；患者可因情志失調(diào)、飲食不節(jié)、外邪侵襲等導(dǎo)致“脾虛氣滯，胃失和降”發(fā)為本病，臨床多治以健脾理氣、舒肝和胃、清熱利濕、溫補(bǔ)中焦、辛開苦降之法[3]。

2 臨床應(yīng)用

“內(nèi)傷脾胃，百病由生”，中醫(yī)藥對(duì)FD患者癥狀、心理健康、生活質(zhì)量均有較好的改善作用。

2.1 改善患者飽脹、疼痛感

FD患者常伴有上腹部飽脹不適、灼熱、疼痛等癥狀，研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥對(duì)此具有較好的改善作用，朱明等[4]采用單盲、隨機(jī)對(duì)照法，發(fā)現(xiàn)香砂枳術(shù)顆粒能行消痞和胃之法顯著改善脾胃虛弱型FD患者胃痛、呃逆、餐后飽脹感等臨床癥狀，療效較佳而無明顯不良反應(yīng)。李曉玥等[5]指出相較于安慰劑，和胃湯則能發(fā)揮調(diào)肝木，養(yǎng)脾胃，和降氣機(jī)的功用，改善FD患者餐后飽脹不適、上腹燒灼痛等臨床表征；安胃湯能和胃除滿，消痞開結(jié)，對(duì)寒熱錯(cuò)雜型FD患者疼痛、嘈雜、反酸等癥狀有較好的改善作用，效果優(yōu)于西藥組[6]

2.2 改善患者心理健康、生活質(zhì)量

臨床研究發(fā)現(xiàn)FD患者多伴有焦慮抑郁狀態(tài)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[7]?！靶盐副叵戎聘巍薄ⅰ爸颇颈叵劝餐痢?，研究人員發(fā)現(xiàn)，疏肝健脾法能發(fā)揮理氣疏肝、健脾化濕、和胃寬中的作用，柴胡疏肝散不僅對(duì)FD患者飽脹、疼痛等癥狀，還能緩解其焦慮抑郁狀態(tài)[8-9]，效果優(yōu)于西藥； 亦有研究指出相較于安慰劑，胃病2號(hào)方能解郁疏肝，調(diào)和脾胃，有效改善FD患者的生理功能、情感職能、社會(huì)功能等生活質(zhì)量指數(shù)[10]。

3 機(jī)制探析

胃腸動(dòng)力障礙、內(nèi)臟高敏感、十二指腸屏障受損及低度炎癥、腦腸軸功能及腸道菌群紊亂、社會(huì)心理因素、等均被認(rèn)為與FD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1](圖1)，下面將從以上幾個(gè)方面論述中醫(yī)藥治療本病的可能機(jī)制。

3.1 恢復(fù)胃腸動(dòng)力

胃腸道平滑肌的電節(jié)律是維持胃腸道運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)，與Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)、平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cell，SMC)及線粒體等密切相關(guān)。ICC與SMC通過縫隙連接耦合，產(chǎn)生和傳播起搏活動(dòng)及慢波，其中慢波依賴于ICC表達(dá)的引起的特殊電導(dǎo)，如電壓依賴性鈣通道及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放等。慢波通過縫隙連接傳導(dǎo)至SMC，引發(fā)SMC去極化進(jìn)而引起動(dòng)作電位，引發(fā)胃腸道平滑肌的收縮、舒張。因此，ICC、SMC、線粒體等功能結(jié)構(gòu)的改變可能導(dǎo)致胃腸動(dòng)力等改變，近年來的研究表明中醫(yī)藥對(duì)此具有較好的調(diào)節(jié)作用。

圖1 功能性消化不良主要病理生理機(jī)制

3.1.1 調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌及縫隙連接

中醫(yī)認(rèn)為FD以脾虛為本，脾主肌肉，而胃腸運(yùn)動(dòng)依賴于平滑肌的舒縮，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指出當(dāng)平滑肌細(xì)胞受到刺激，可觸發(fā)相應(yīng)的Ca2+通道，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度達(dá)到閾值后，與Ca M結(jié)合，進(jìn)而活化肌球蛋白及肌動(dòng)蛋白而引發(fā)收縮，研究人員發(fā)現(xiàn)脾虛1號(hào)方一可以通過改善FD大鼠胃竇平滑肌收縮力及收縮周期頻率[11]、調(diào)節(jié)胃體組織Ca M等定位及蛋白與mRNA的表達(dá)來調(diào)節(jié)Ca2+通道提高胃動(dòng)力[12]；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為細(xì)胞的鈣庫，當(dāng)其內(nèi)Ca2+等的平衡發(fā)生紊亂可引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，引起細(xì)胞凋亡從而導(dǎo)致胃腸動(dòng)力障礙，脾虛1號(hào)方可以通過改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)標(biāo)志蛋白即免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白的表達(dá)以恢復(fù)細(xì)胞正常環(huán)境，防治FD[13]。

此外，細(xì)胞的正常自噬凋亡有助于維持細(xì)胞功能、適應(yīng)內(nèi)環(huán)境，反之可能對(duì)胃腸動(dòng)力有負(fù)向作用。酵母Atg6同系物(Beclin1)以及雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是參與細(xì)胞自噬凋亡的重要因子，研究發(fā)現(xiàn)舒胃湯不僅能夠下調(diào)胃竇及十二指腸Beclin1，上調(diào)mTOR及縫隙連接Cx43的表達(dá)來抑制平滑肌細(xì)胞自噬，改善縫隙連接，調(diào)整胃腸功能[14]；還可以通過下調(diào)胃竇平滑肌細(xì)胞上的B型鈉尿肽受體及cGMP蛋白的表達(dá)來降低細(xì)胞中的Ca2+濃度以改善胃動(dòng)力治療FD[15]。

3.1.2 調(diào)節(jié)ICC結(jié)構(gòu)及功能

ICC是胃腸道慢波電位的起搏細(xì)胞，其特異性標(biāo)志物酪氨酸蛋白激酶受體c-kit與其配體干細(xì)胞因子(SCF)對(duì)ICCs的發(fā)育及功能具有重要作用，研究指出FD模型大鼠ICC數(shù)目及超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變， c-kit與SCF表達(dá)減弱，施加柴胡疏肝散干預(yù)對(duì)此具有較好的改善作用，且療效優(yōu)于多潘立酮[16]。此外，柴胡疏肝散還可以通過降低FD大鼠胃竇肌間ICC中Beclin1及LC3B表達(dá)來改善ICCs的過度自噬以防治FD，且具有量效關(guān)系[17]。

3.1.3 調(diào)節(jié)線粒體結(jié)構(gòu)及功能

線粒體是細(xì)胞的動(dòng)力車間，胃腸道ICCs及SMC中含有豐富的線粒體結(jié)構(gòu)為胃腸運(yùn)動(dòng)的起搏、傳導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)供能，因此線粒體的結(jié)構(gòu)功能的完整與否其對(duì)胃腸動(dòng)力至關(guān)重要。有研究報(bào)道，F(xiàn)D患者含有較低的外周線粒體拷貝數(shù)，四君子湯對(duì)此具有較好的改善作用[18]。電鏡下FD模型大鼠線粒體表現(xiàn)為腫脹、空泡病變等超微結(jié)構(gòu)的改變，柴胡疏肝散不僅能在一定程度上恢復(fù)其結(jié)構(gòu)，還可以通過調(diào)節(jié)自噬因子Beclin1等的表達(dá)，改善線粒體內(nèi)活性氧(ROS)等及血清檸檬酸合成酶的含量來改善線粒體自噬、氧化應(yīng)激及三羧酸循環(huán)來恢復(fù)代謝[19]，防治FD。線粒體呼吸鏈復(fù)合物IV亞單位(COX IV)可調(diào)節(jié)線粒體的氧化能力，與供能關(guān)系密切，脾虛型FD大鼠COX IV蛋白、基因表達(dá)降低，脾虛1號(hào)方可上調(diào)此表達(dá)，提高能量代謝以調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力[20]。

3.2 抑制內(nèi)臟高敏感

FD的主要特征是胃痛或飽脹等不適感，與內(nèi)臟感覺神經(jīng)元對(duì)機(jī)械性及化學(xué)性刺激的閾值下降有關(guān)，即內(nèi)臟敏感性增高[21]。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟高敏感的形成可能與外周及中樞的改變相關(guān)[22]。首先，周相關(guān)離子通道如參與內(nèi)臟疼痛感受器調(diào)節(jié)的TRPV1的激活及因細(xì)菌等抗原刺激引起的肥大細(xì)胞(MC)激活、脫顆粒，釋放較多的5-HT等因子均可增加胃腸的高敏感；其次，中樞對(duì)傳入信號(hào)的整合及其對(duì)痛覺的適應(yīng)性改變也與內(nèi)臟高敏感相關(guān)，脊髓背角是傳入內(nèi)臟感覺的關(guān)鍵部位，研究報(bào)道細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)的磷酸化和c-fos基因可作為神經(jīng)元傷害性刺激的標(biāo)志物及功能形態(tài)的標(biāo)志。研究指出FD模型大鼠在20、40、60、80 mmHg胃球囊壓力刺激下，胃敏感性增高，胃腸道TRPV1、5-HT、肥大細(xì)胞的含量上升[23-24]，脊髓背角中的c-fos基因及p ERK水平增高[25]，中藥方劑香砂六君子湯、猴頭健胃靈片及痞痛舒可通過分別調(diào)節(jié)上述指標(biāo)抑制上述因子對(duì)外周神經(jīng)細(xì)胞的刺激降低中樞敏化來減緩FD的內(nèi)臟高敏感性。

3.3 改善十二指腸上皮屏障功能與控制炎癥反應(yīng)

近年來，十二指腸在FD發(fā)病中的作用越來越得到重視，研究發(fā)現(xiàn)腸屏障完整性的喪失使得抗原等有害物質(zhì)可通過增大的縫隙進(jìn)入黏膜固有層，引發(fā)免疫反應(yīng)。在2型免疫反應(yīng)中，抗原提呈后，Th2等細(xì)胞將嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)及肥大細(xì)胞(MC)聚集于十二指腸炎癥處，這些細(xì)胞的激活與脫顆粒導(dǎo)致白細(xì)胞介素-6(IL-6)等炎癥因子的釋放，損傷組織，加大十二指腸上皮通透性的改變[26]。

3.3.1 調(diào)節(jié)十二指腸上皮屏障 屏障包括機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、生物屏障、免疫屏障，其中機(jī)械屏障受損與FD發(fā)病關(guān)系密切，而緊密連接是維持機(jī)械屏障結(jié)構(gòu)功能的重要組成之一，其結(jié)構(gòu)功能的正常對(duì)腸屏障至關(guān)重要，研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激可使促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)釋放，激活EOS和MC上的特定受體，誘發(fā)腸道微炎癥，使MC脫顆粒釋放Tryptase等作用于腸道黏膜細(xì)胞上的PAR-2，下調(diào)緊密連接蛋白的表達(dá)，引起機(jī)械屏障損傷[26]，健脾理氣方即可以抑制應(yīng)激導(dǎo)致的十二指腸微炎癥[27]，還能通過調(diào)節(jié)前列腺素E2-受體4-環(huán)磷酸腺苷/激酶A(PGE2-EP4-cAMP/PKA)通路改善緊密連接蛋白結(jié)構(gòu)，恢復(fù)腸上皮屏障來治療FD[28-29]。

3.3.2 調(diào)節(jié)炎癥因子及相關(guān)通路的表達(dá) IL-6及神經(jīng)肽S受體-1(NPSR1)參與炎癥的調(diào)節(jié)，郭令飛等[30]指出香砂六君子湯合半夏瀉心湯配合西藥常規(guī)治療能通過調(diào)節(jié)二者在FD患者血清中的含量改善體內(nèi)炎癥，緩解FD癥狀。此外，誘導(dǎo)型一氧化氮酶(iNOS)與Toll樣受體9(TLR9)在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D模型大鼠十二指腸中TLR9及其下游信號(hào)分子NF-κB mRNA、iNOS含量升高，腸道緊密連接蛋白屏障受損，健脾理氣方可抑制FD大鼠十二指腸內(nèi)TLR9、NF-κB、iNOS的表達(dá)，防治FD[31]。

3.3.3 改善Hp感染 Hp感染亦可誘發(fā)腸道微炎癥，研究發(fā)現(xiàn)FD患者感染Hp后雖無明顯癥狀變化，但易出現(xiàn)焦慮情緒且伴有較高CGRP水平，心理干預(yù)治療亟待進(jìn)行[32]；對(duì)于感染Hp的FD患者，黃芪香砂六君子湯聯(lián)合西藥的治療有效率、Hp根除率及復(fù)發(fā)率均遠(yuǎn)高于西藥組[33]。

3.4 調(diào)節(jié)腦腸軸

3.4.1 調(diào)節(jié)腦腸肽 腸軸是大腦與胃腸道間的信息通路，包括“腦腸軸”與“腸腦軸”，二者通過腦腸肽交互信息的過程即為腦腸互動(dòng)[7]，參與腦腸互動(dòng)常見的腦腸肽有胃動(dòng)素(MTL)、胃泌素(GAS)、膽囊收縮素(CCK)、血管活性腸肽(VIP)、P物質(zhì)(SP)、5-HT等[34]。李曉玥等[5]以安慰劑為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)和胃湯可以通過下調(diào)CCK、GAS、5-HT、VIP，上調(diào)MTL、SP解肝胃不和型FD患者臨床癥狀。毛蘭芳等[8]通過對(duì)比枸櫞酸莫沙必利，提出平胃膠囊可通過調(diào)節(jié)FD患者血清及胃組織黏膜中生長(zhǎng)激素釋放肽、CCK蛋白及mRNA表達(dá)來改善胃動(dòng)力。亦有研究指出，健脾消積顆粒能通過調(diào)節(jié)MTL、神經(jīng)肽Y及神經(jīng)降壓素(NT)來促進(jìn)胃動(dòng)力，改善患兒臨床表征[35]；胃康3號(hào)可能是通過下調(diào)FD小鼠腦、胃及十二指腸NT、降鈣素基因肽的表達(dá)來防治FD[36]。

3.4.2 調(diào)節(jié)精神心理狀態(tài) 研究發(fā)現(xiàn)相較于健康人群，F(xiàn)D患者更容易出現(xiàn)抑郁焦慮癥狀，并伴有大腦灰質(zhì)、白質(zhì)結(jié)構(gòu)及腦功能連接等的異常[26]。海馬、下丘腦等區(qū)域參與調(diào)節(jié)人體情感行為，與焦慮抑郁關(guān)系密切[37]，毛心勇等[38]發(fā)現(xiàn)FD模型大鼠不僅在行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出抑郁樣行為，還在r-fMRI顯示下丘腦、海馬等腦區(qū)神經(jīng)元異常，氣滯胃痛顆?？赏ㄟ^疏肝健脾來調(diào)節(jié)其腦區(qū)信號(hào)強(qiáng)度，改善抑郁狀態(tài)。景富春等[39]指出FD模型大鼠海馬、血漿、胃組織中的5-HT、BDNF含量下降，nesfatin-1含量上升，天麻素干預(yù)后可調(diào)節(jié)上述因子，達(dá)到對(duì)FD大鼠焦慮抑郁以及內(nèi)臟高敏感的雙重緩解。

3.5 調(diào)節(jié)腸道菌群

研究發(fā)現(xiàn)相較于健康人群，F(xiàn)D患者腸道菌群的種類、數(shù)量有明顯變化，如厚壁菌門豐度增高等[40]。中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群治療FD的研究較少，目前研究多是通過調(diào)節(jié)有益菌等表達(dá)、改善菌群相對(duì)豐度來防治FD，如胃祺飲能有效提高FD大鼠糞便中有益菌如雙歧桿菌及乳酸桿菌DNA表達(dá)來防治FD[41]；半夏瀉心湯及麩炒枳實(shí)可通過上調(diào)腸道菌群Chao1、香農(nóng)指數(shù)，下調(diào)辛普森指數(shù)以調(diào)節(jié)腸道菌群的相對(duì)豐度來改善FD患者的癥狀[42-43]。

綜上所述，F(xiàn)D的發(fā)病是多種因素共同作用的結(jié)果，可能與平滑肌細(xì)胞、ICCs及線粒體的結(jié)構(gòu)功能紊亂，外周及中樞敏感增加，十二指腸上皮屏障破壞、低度炎癥，腦腸軸、腸道菌群紊亂等相關(guān)。中醫(yī)藥可以通過調(diào)節(jié)MC、5-HT、MTL、BDNF等相關(guān)細(xì)胞因子、神經(jīng)因子、趨化因子在胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)，平衡腸道微生物的相對(duì)豐度，調(diào)節(jié)患者精神心理等防止FD。目前西醫(yī)主要應(yīng)用促動(dòng)力劑、抑酸藥等治療FD，但僅為對(duì)癥治療，且伴有增加心臟負(fù)擔(dān)等的不良反應(yīng)[7]；相較于西醫(yī)西藥，中醫(yī)藥對(duì)改善FD具有更高的普適性、更好的臨床療效、更低的復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)。目前，中醫(yī)藥治療FD的研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，尚存在一些不足：①臨床研究多為小樣本對(duì)照，盲法不定，缺乏循證依據(jù)；②中醫(yī)講究辨證論治，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)多以疾病造模為主，對(duì)證型的研究較少導(dǎo)致相關(guān)病理機(jī)制研究不足；③實(shí)驗(yàn)大鼠與人體在發(fā)病機(jī)制上可能略有不同，臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭写嬖诓罹郲44]；④中醫(yī)治病機(jī)理與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)接不完善。因此，在未來的研究中，方面我們應(yīng)借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，建立更符合臨床實(shí)際的中醫(yī)辨證模型，將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成果更好地轉(zhuǎn)化于臨床；另一方面，也應(yīng)多中心聯(lián)動(dòng)施行臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，增加客觀實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，以明確中醫(yī)治病機(jī)理，找尋新型治療靶點(diǎn)，促進(jìn)研究成果更好地向臨床轉(zhuǎn)化；最后，隨著綠色療法的興起，中藥與中醫(yī)特色療法如針灸、埋線等的聯(lián)合應(yīng)用亦可成為中醫(yī)治療FD的簡(jiǎn)便有效方式。