劉亞娜，孟永勝，張喜豐，石 宏

(開(kāi)封市中心醫(yī)院兒科，河南 開(kāi)封 475000)

單純皰疹病毒感染后引發(fā)的腦炎多為散發(fā)的重癥腦炎，病死率高，預(yù)后差，即使給予充分的抗病毒治療，腦脊液中的病原體為陰性，仍有25%～35%的兒童會(huì)復(fù)發(fā)或出現(xiàn)一些慢性神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥狀[1]。如復(fù)發(fā)患者的腦脊液中檢測(cè)到抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體，可命名為抗NMDAR腦炎，泛指自身免疫性腦炎?？筃MDAR腦炎產(chǎn)生與腫瘤有關(guān)，兒童與成人相比，腫瘤發(fā)生率低[2-3]，近期國(guó)內(nèi)才陸續(xù)報(bào)道單純皰疹病毒腦炎后繼發(fā)抗NMDAR腦炎相關(guān)病例的臨床特點(diǎn)[1,4]。但單純皰疹病毒感染致急性腦脊髓炎后繼發(fā)抗NMDAR腦炎報(bào)道病例少。嬰兒因不能配合查體，甚至不能表達(dá)語(yǔ)言，需要仔細(xì)觀察患兒表情、意識(shí)、運(yùn)動(dòng)發(fā)育等判斷疾病。本文報(bào)告1例Ⅰ型單純皰疹病毒性腦炎繼發(fā)抗NMDAR腦炎患兒，患兒年齡小，病灶范圍大，累及多腦葉、腦干，甚至脊髓，其診治過(guò)程如下。

1 臨床資料

患兒，女，8個(gè)月，體重7 kg，既往史及個(gè)人史無(wú)特殊，無(wú)家族史，2021年8月8日因“口腔潰瘍5 d，右側(cè)肢體活動(dòng)障礙5 h，發(fā)熱1 h”入住某兒童醫(yī)院治療，入院前6 d接種疫苗(麻腮風(fēng)、乙腦)，入院前1 d 從床上跌落地面，枕部著地，入院后反復(fù)發(fā)熱、肢體障礙、抽搐，繼之表情淡漠，時(shí)有凝視，吞咽功能受損，不會(huì)抬頭，不會(huì)坐，不會(huì)翻身，不會(huì)爬，右上肢肌力Ⅳ級(jí)，左上肢Ⅳ-級(jí)，雙下肢肌力Ⅲ+級(jí)。行顱腦及頸胸段脊髓磁共振成像(MRI)+彌散加權(quán)成像(DWI)：1)左額頂區(qū)片狀稍長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR高信號(hào)，DWI高信號(hào)，考慮腦炎；2)雙側(cè)腦室三角區(qū)小片狀稍長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR高信號(hào)；3)頸段脊髓增粗，內(nèi)可見(jiàn)斑片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，考慮脊髓炎。24 h腦電圖：背景電活動(dòng)顯示各導(dǎo)以低-中幅4～6 Hz的θ節(jié)律為主，雙側(cè)基本對(duì)稱(chēng)未見(jiàn)病理波發(fā)放。腦脊液檢查：腦脊液總蛋白0.42 g·L-1，腺苷脫氨酶0.51 U·L-1，乳酸2.15 mmol·L-1，葡萄糖3.62 mmol·L-1，氯113 mmol·L-1，無(wú)色、透明，蛋白定性為陰性，白細(xì)胞49×106L-1，單個(gè)核細(xì)胞數(shù)40×106L-1，多個(gè)核細(xì)胞數(shù)9×106L-1，單個(gè)核細(xì)胞百分比81.6%，多個(gè)核細(xì)胞百分比18.4%。院外查腦脊液病原微生物高通量基因檢測(cè)：人類(lèi)皰疹病毒Ⅰ型。遺傳學(xué)檢查未見(jiàn)明顯異常。診斷為“單純皰疹病毒性腦炎、腦干腦炎、脊髓炎”等。予阿昔洛韋抗病毒及甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊、人血丙種球蛋白封閉抗體等對(duì)癥治療。經(jīng)治療，患兒體溫正常，時(shí)有凝視，表情淡漠，吞咽功能障礙，不會(huì)抬頭，不會(huì)獨(dú)坐，不會(huì)翻身，右上肢肌力Ⅳ級(jí)，左上肢Ⅳ-級(jí)，雙下肢肌力Ⅲ+級(jí)。臨床癥狀好轉(zhuǎn)后于2021年8月29日出院，繼續(xù)口服甲鈷胺片(0.5 mg·次-1，3次·日-1)、醋酸潑尼松片(10 mg·次-1，1次·日-1)，轉(zhuǎn)至該院康復(fù)科行康復(fù)治療。9月3日患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰38.5 ℃，予“頭孢類(lèi)藥物、炎琥寧”等輸液治療3 d，體溫仍有反復(fù)。

患兒于2021年9月10日轉(zhuǎn)至開(kāi)封市中心醫(yī)院兒科就診，入院后仍反復(fù)發(fā)熱，熱峰39.0 ℃，予退熱藥物后體溫波動(dòng)在37.3～38.8 ℃，時(shí)有凝視，持續(xù)右側(cè)固定，表情淡漠、對(duì)外界刺激無(wú)反應(yīng)，吞咽功能于入院第3天消失，入院第2天逐漸處于強(qiáng)直狀態(tài)，眼球運(yùn)動(dòng)減弱，角膜反射減弱，腹壁反射減弱，髕陣攣、踝陣攣陽(yáng)性，膝反射、踝反射、肱二頭肌、肱三頭肌反射亢進(jìn)，右側(cè)Babinski征陽(yáng)性。查頭顱CT示：雙側(cè)丘腦、基底節(jié)、雙側(cè)額頂區(qū)多發(fā)斑點(diǎn)、斑片狀低密度區(qū)，部分邊緣模糊，CT值約7～18 HU，部分病變邊緣及皮層見(jiàn)斑點(diǎn)狀、條狀高密度影，CT值約54 HU，局部腦溝裂增寬。復(fù)查頭顱及頸胸腰脊髓MRA+DWI：胼胝體體部、腦橋、雙側(cè)丘腦、雙側(cè)基底節(jié)、雙側(cè)放射冠、雙側(cè)半卵圓中心、雙側(cè)額頂葉多發(fā)斑點(diǎn)、斑片及片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，壓水像部分呈稍高信號(hào)、部分呈低信號(hào)；T1WI示左側(cè)基底節(jié)及雙側(cè)額頂葉斑片狀、條狀高信號(hào)；DWI未見(jiàn)異常高信號(hào)，局部腦溝、腦裂、腦池增寬加深，頸髓及上段胸髓略增粗、信號(hào)略增高；余未見(jiàn)異常。腦電圖：可見(jiàn)大量δ波。原發(fā)病灶病變部位好轉(zhuǎn)，有新發(fā)病灶，脊髓病變范圍擴(kuò)大。復(fù)查腦脊液：腦脊液常規(guī)及生化未見(jiàn)異常，單純皰疹病毒抗體陰性，寡克隆蛋白(-)。血液和腦脊液標(biāo)本外送至杭州歐蒙未一醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室檢查，結(jié)果示血液及腦脊液中抗NMDAR抗體弱陽(yáng)性，考慮自身免疫性腦炎。行腫瘤篩查，結(jié)果未見(jiàn)異常。

入院第4天給予甲潑尼龍琥珀酸鈉(20 mg·kg-1)沖擊治療及人血丙種球蛋白(1 g·kg-1)封閉抗體，阿昔洛韋抗病毒，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子營(yíng)養(yǎng)保護(hù)修復(fù)神經(jīng)元，納洛酮改善大腦神經(jīng)功能等對(duì)癥治療，體溫逐漸好轉(zhuǎn)，在37.2 ℃上下波動(dòng)；甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療3 d后患兒表情開(kāi)始豐富，開(kāi)始減量至10 mg·kg-1，出現(xiàn)體溫波動(dòng)、抽搐，熱峰38.4 ℃，加用丙戊酸鈉口服，復(fù)查頭顱+頸胸腰脊髓MRI+DWI，較入院時(shí)變化不明顯，甲潑尼龍琥珀酸鈉恢復(fù)劑量至20 mg·kg-1，吸吮能力及吞咽反射逐漸恢復(fù)，對(duì)外界聲音出現(xiàn)反應(yīng)，時(shí)有哭鬧；甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療7 d后，體溫仍有波動(dòng)，但熱峰降至37.6 ℃，可逗笑，劑量減至15 mg·kg-1·d-1；每3 d 減量5 mg·kg-1·d-1；入院第19天，體溫恢復(fù)正常；直至甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈應(yīng)用15 d后調(diào)整為口服潑尼松(2 mg·kg-1·d-1)，行高壓氧治療。

10月12日出院時(shí)患兒體溫正常，吞咽及吸吮能力正常，隨聲音可追物，可逗笑，表情豐富，未再抽搐；仍不會(huì)抬頭、獨(dú)坐、翻身、爬，雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性，左上肢肌力Ⅱ級(jí)、右上肢肌力Ⅱ+級(jí)、雙下肢肌力Ⅲ級(jí)、四肢肌張力高，雙側(cè)踝陣攣(+)，雙上肢肱二頭肌、肱三頭肌反射亢進(jìn)，膝反射、跟腱反射亢進(jìn)。復(fù)查頭顱MRI+DWI，與入院時(shí)(圖1)比較：腦干病灶吸收消失，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)病灶吸收、縮小，腦內(nèi)大部分病灶軟化；雙側(cè)基底節(jié)見(jiàn)少許條片狀短T1、稍長(zhǎng)T2信號(hào)影；腦室系統(tǒng)擴(kuò)大，腦溝、池增寬，提示腦萎縮改變(圖2)。復(fù)查腦脊液及血清中抗NMDAR抗體陰性。

A：半卵圓中心DWI序列；B：基底節(jié)、丘腦DWI序列；C：半卵圓中心T2WI序列；D：基底節(jié)、丘腦T2WI序列。雙側(cè)半卵圓中心、雙側(cè)丘腦、雙側(cè)基底節(jié)多發(fā)斑點(diǎn)、斑片及片狀稍長(zhǎng)T2信號(hào)，局部見(jiàn)斑點(diǎn)樣長(zhǎng)T2信號(hào)，邊緣較清楚；DWI上述病灶未見(jiàn)明顯彌散受限。圖1 患兒入院時(shí)頭顱MRI+DWI影像學(xué)表現(xiàn)(2021-09-11)

A：半卵圓中心DWI序列；B：基底節(jié)、丘腦DWI序列；C：半卵圓中心T2WI序列；D：基底節(jié)、丘腦T2WI序列。雙側(cè)額頂葉腦溝裂增寬加深，雙側(cè)外側(cè)裂增寬，腦室系統(tǒng)擴(kuò)大，提示腦萎縮改變。圖2 患兒出院時(shí)(治療1個(gè)月后)頭顱MRI+DWI影像學(xué)表現(xiàn)

出院3個(gè)月后隨訪(fǎng)，患兒在康復(fù)治療中，可抬頭，不會(huì)獨(dú)坐、不會(huì)爬、不會(huì)翻身、不會(huì)喊爸爸媽媽?zhuān)蚧純翰慌浜?，家長(zhǎng)未再繼續(xù)復(fù)查頭顱MRI+DWI。

2 討論

單純皰疹病毒(HSV)為DNA病毒，分為HSV-1和HSV-2兩種類(lèi)型，HSV-1感染多為嘴、唇、軀體上部，HSV-2感染多為生殖器部位、軀體下部，兩者有50%同源性，生殖器部位也可有HSV-1感染[5]。感染所致的單純皰疹病毒性腦炎(HSE)，是散發(fā)的，具有較高的發(fā)病率和致死率。HSV-1感染引起腦炎可見(jiàn)于各年齡段，但HSV-2引起腦炎局限于新生兒。HSE患兒其腦組織的破壞范圍更廣泛，尤其是頂葉、腦室旁以及丘腦，甚至腦干受累[6-7]，可出現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[8]。本例患兒發(fā)病前有口腔皰疹病史，院外查腦脊液病原微生物高通量基因檢測(cè)提示Ⅰ型單純皰疹病毒感染，明確病原為HSV-1。治療以阿昔洛韋作為首選藥物，阿昔洛韋作為核苷類(lèi)抗HSV藥物，本身沒(méi)有直接抗病毒活性，進(jìn)入體內(nèi)通過(guò)干擾單純皰疹DNA聚合酶的形成而起到抑制作用，可以透過(guò)血腦屏障，分布腦脊液中。不同年齡段阿昔洛韋用法不同，英國(guó)指南[9]提出3個(gè)月～12歲為500 mg·m-2，每8 h 1次，14 d后復(fù)查腦脊液，若HSV-DNA陽(yáng)性則繼續(xù)應(yīng)用，直至復(fù)查腦脊液中HSV-DNA為陰性，復(fù)查期間每周1次腰穿監(jiān)測(cè)HSV-DNA。

HSE使用阿昔洛韋抗病毒治療后腦脊液中未檢測(cè)到病毒DNA，再次出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，應(yīng)注意自身免疫性腦炎[10-11]。單純皰疹病毒腦炎中約三分之一可引起自身免疫性腦炎，自身免疫性腦炎中約64%為抗NMDAR腦炎[12]?？赡苁菃渭儼捳畈《靖腥旧窠?jīng)元后神經(jīng)元裂解釋放抗原引起免疫反應(yīng)[13]。HSV繼發(fā)的抗NMDAR腦炎，兒童多以精神癥狀和自主神經(jīng)功能障礙為主[1]，嬰兒因不能表述，不能以精神癥狀為主。故本例患兒再次體溫波動(dòng)忽略了自身免疫腦病，后逐漸出現(xiàn)吞咽功能消失，強(qiáng)直狀態(tài)，抽搐，腹壁反射減弱，瞳孔對(duì)光反應(yīng)遲鈍。復(fù)查頭顱+全脊柱MRI+DWI，原發(fā)灶軟化，因缺乏恢復(fù)期影像資料，不能明確是否有新發(fā)病灶。本例患兒首次發(fā)病在某兒童醫(yī)院行頸胸脊髓MRI+DWI示：頸段脊髓增粗，內(nèi)可見(jiàn)斑片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，考慮脊髓炎；病情變化后入本院查頸胸腰脊髓MRI+DWI示頸段及上段胸髓略增粗、信號(hào)略增高；因患兒處于強(qiáng)直狀態(tài)，神經(jīng)查體可能欠缺，脊髓病變部位不能明確。目前筆者所認(rèn)知中，單純皰疹病毒感染引起腦炎很少累及脊髓，國(guó)內(nèi)外報(bào)道[14-16]累及脊髓病例極少。繼發(fā)性的自身免疫性腦炎臨床表現(xiàn)多樣，早期容易與復(fù)發(fā)性單純皰疹病毒性腦炎相混淆，確診需要結(jié)合特征性臨床表現(xiàn)、腦脊液和(或)血清抗NMDAR抗體陽(yáng)性[17]。本例患兒入住本科室后，為明確病因，再次給予腰椎穿刺，腦脊液檢驗(yàn)結(jié)果提示：腦脊液細(xì)胞數(shù)正常，生化未見(jiàn)異常，HSV-DNA陰性，腦脊液寡克隆蛋白(-)。外送的血清和腦脊液中抗NMDAR抗體滴度1:10，支持單純皰疹病毒感染致急性腦脊髓炎后繼發(fā)抗NMDAR腦炎。因抗NMDAR腦炎多與腫瘤密切相關(guān)，行腫瘤相關(guān)檢查，未見(jiàn)異常。

抗NMDAR腦炎一線(xiàn)治療為免疫治療。遵循個(gè)體化原則。查閱文獻(xiàn)資料[18]，在兒童多腦葉及脊髓受累時(shí)，糖皮質(zhì)激素沖擊治療，4～6周期間逐漸減量，并繼續(xù)口服潑尼松，維持3～6個(gè)月，根據(jù)臨床恢復(fù)情況逐漸減量。HSV-1引起的播散性疾病伴腦受累的患兒，病變可經(jīng)血液途徑至腦導(dǎo)致腦部彌漫性病變[19]。本例患兒給予甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊(20 mg·kg-1·d-1)及人血丙種球蛋白(1 g·kg-1·d-1)封閉抗體，常規(guī)沖擊治療3 d，體溫好轉(zhuǎn)，預(yù)計(jì)減量，體溫波動(dòng)又明顯、出現(xiàn)抽搐，借鑒上述文獻(xiàn)資料用藥經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合患兒家庭經(jīng)濟(jì)情況，停用人血丙種球蛋白，延長(zhǎng)甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療的時(shí)間，由3 d延至7 d，后每3 d減量5 mg·kg-1·d-1，直至口服醋酸潑尼松片(2 mg·kg-1·d-1)，3個(gè)月逐漸減停。本例患兒首次發(fā)病時(shí)從沖擊治療口服潑尼松維持，近1個(gè)月，速度較快，可能考慮不良反應(yīng)?？祻?fù)治療時(shí)吞咽功能尚未恢復(fù)、表情淡漠、肌張力高。有研究[20]指出HSE患者在充分的抗病毒治療中使用皮質(zhì)類(lèi)固醇不僅安全還能減少預(yù)后不良的概率，但不能降低繼發(fā)的自身免疫反應(yīng)。目前缺少感染后抗NMDAR腦炎的具體治療方案，相關(guān)報(bào)道極少。本例患兒經(jīng)免疫治療，體溫正常，吞咽功能完全恢復(fù)，表情豐富，強(qiáng)直狀態(tài)消失，瞳孔對(duì)光反應(yīng)靈敏，勉強(qiáng)可抬頭。大劑量糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用的不良反應(yīng)：骨質(zhì)疏松和股骨頭壞死，及時(shí)給予補(bǔ)充維生素D及鈣劑。

患兒發(fā)病期間出現(xiàn)抽搐，首次外院治療時(shí)在重癥監(jiān)護(hù)室，抽搐過(guò)程家屬不能詳細(xì)表達(dá)，在本院時(shí)表現(xiàn)為失神性發(fā)作，持續(xù)數(shù)十秒，腦電圖以慢波為主，選擇丙戊酸鈉口服溶液(德巴金)口服。丙戊酸鈉為廣譜類(lèi)的非鎮(zhèn)靜性抗癲癇藥，通過(guò)減少興奮介質(zhì)含量提高神經(jīng)元抑制性，同時(shí)通過(guò)抑制線(xiàn)粒體內(nèi)鈣超載來(lái)保障神經(jīng)元內(nèi)的能量代謝，改善認(rèn)知。給予口服后至出院未見(jiàn)發(fā)作。3個(gè)月后隨訪(fǎng)家屬稱(chēng)未見(jiàn)發(fā)作。

綜上所述，對(duì)于單純皰疹病毒感染后損傷多腦葉及腦干甚至脊髓的患兒，免疫治療可適當(dāng)延長(zhǎng)，若短期內(nèi)再次出現(xiàn)精神癥狀及行為異常，應(yīng)注意自身免疫性腦病，而嬰兒因不能表述，精神癥狀可能忽略，體溫波動(dòng)時(shí)應(yīng)警惕自身免疫性腦病，盡早給予免疫治療，遵循個(gè)體原則，促使神經(jīng)功能及早恢復(fù)，改善預(yù)后，提高患兒生活質(zhì)量。