黃 盼，李曉鳳，張 偉，張 田，許 靜，崔 巍

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.老年內(nèi)分泌科； b.乳腺外科，西安 710061；2.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000； 3.咸陽市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西 咸陽 712000)

原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)是最常見的內(nèi)分泌性高血壓疾病，是由腎上腺皮質(zhì)自主分泌過量醛固酮，導(dǎo)致機體水鈉潴留、體液容量增加，反饋性抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，表現(xiàn)為高血壓和/或低血鉀、堿血癥的臨床綜合征。既往它被認(rèn)為少見病，患病率不足1%[1]，近年來文獻報道PA患病率較前明顯升高約5%～10%，尤其在難治性高血壓患者中可達(dá)17%～23%[2]，且PA患者的代謝異常(血脂異常、糖耐量異常、肥胖等)及靶器官損害(心腦腎等)發(fā)生率較原發(fā)性高血壓(EH)高[3]。早發(fā)現(xiàn)、早治療、早診斷可改善或甚至逆轉(zhuǎn)靶器官損害。本研究探討PA患者的血脂代謝及心臟損害的特點，為PA診治提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)年齡18～75歲，性別不限。2)排除藥物影響，如雙氫吡啶類鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、α甲基多巴和可樂定等藥物停用均至少2周；利尿劑至少4周。停藥期間，可使用非雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑和α受體阻滯劑控制血壓。行篩查試驗或者確診試驗前保持血鉀處于正常范圍內(nèi)。3)PA：經(jīng)術(shù)后病理或AVS或臨床資料確診，診斷流程符合2020中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會制定的PA診斷治療的專家共識[4]。4)EH診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國高血壓防治指南2018》[5]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)合并其他繼發(fā)性高血壓，如腎動脈狹窄、嗜鉻細(xì)胞瘤、皮質(zhì)醇增多癥、腎實質(zhì)病變、大動脈炎、甲狀腺功能亢進癥、藥物性高血壓等；2)合并肝臟、腎臟疾病(如慢性乙型肝炎、谷丙轉(zhuǎn)氨酶或者谷草轉(zhuǎn)氨酶高于2倍以上、肝硬化、慢性腎功能不全(Ⅳ期)、慢性腎炎等)等；3)既往有糖尿病病史；4)資料不全；5)孕婦及哺乳期女性。

1.2 一般資料

通過聯(lián)眾瀏覽檢索軟件收集2015年5月至2018年12月就診于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)術(shù)后病理或腎上腺靜脈采血(AVS)或臨床資料確診PA患者84例，其中手術(shù)63例，包括腎上腺腺瘤56例、腎上腺增生7例。確診試驗(鹽水負(fù)荷試驗或者卡托普利抑制試驗)共13例，行AVS術(shù)11例。根據(jù)典型臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及醛固酮立臥位試驗確診12例。同時收集同期住院的年齡、性別、高血壓病程、高血壓水平相匹配的EH患者102例。2組基本資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組基本資料比較 n(%)

本研究通過本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 觀察指標(biāo)和評價方法

1)比較2組患者常規(guī)生化指標(biāo)及血脂水平。常規(guī)生化指標(biāo)包括血鉀、血鈉、血鈣、尿素、肌酐、尿酸、胱抑素C(Cys-C)、估算腎小球濾過率(eGFR)和空腹血糖。eGFR采用2009年慢性腎臟病(CKD)流行病學(xué)協(xié)作組開發(fā)的CKD-EPI公式[6]：eGFR(CKD-EPI)=141×最小值(Scr/k，1)α×最大值(Scr/k，1)-1.209×0.993年齡×1.018(女性)。Scr單位為mg·dL-1；k：女性為0.7，男性為0.9；α：女性為-0.329，男性為-0.411；最小值：Scr/k最小值或1，最大值：Scr/k最大值或1。

血脂水平包括甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白(A、B、E)和脂蛋白a水平。

2)比較2組患者心臟主要指標(biāo)。收集超聲心動圖(彩色多普勒超聲診斷儀VIVID E9)結(jié)果，記錄左心室舒張末期直徑(LVDd)、室間隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)、射血分?jǐn)?shù)(EF)等指標(biāo)。計算左心室質(zhì)量(LVM)及經(jīng)體表面積(BSA)較正的左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)[7]。LVM(g)=1.04[(LVDd+IVST+LVPWT)3-(LVDd)3]-13.6，其中LVDd、IVS和LVPW的單位為cm。BSA(m2)=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×體重(kg)-0.152 9。LVMI(g·m-2)=LVM/BSA。

3)分析PA患者LVMI的獨立危險因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組常規(guī)生化指標(biāo)及血脂水平對比

1)常規(guī)生化指標(biāo)：PA組血鈉濃度較EH組高(P<0.01)，血鉀、血鈣和尿酸濃度較EH組低(P<0.001,P<0.01，P<0.05)。2組肌酐濃度、eGFR和空腹血糖濃度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2)血脂水平：PA組甘油三酯、LDL-C和載脂蛋白B水平較EH組低(均P<0.01)，HDL-C、載脂蛋白A和脂蛋白a水平較EH組高(P<0.05或P<0.01)。2組膽固醇濃度、載脂蛋白E水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組常規(guī)生化指標(biāo)及血脂水平對比

2.2 2組心臟主要指標(biāo)對比

PA組LVDd、IVST、LVPWT和LVMI值均較EH組大(P<0.01或P<0.001)。2組EF值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 PA組與EH組心臟主要指標(biāo)的對比

2.3 PA組LVMI的影響因素分析

相關(guān)性分析顯示，PA組LVMI與高血壓病程、收縮壓、舒張壓呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)(P<0.05或P<0.01或P<0.001)。其余指標(biāo)未見統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。見表4。

表4 PA組LVMI的相關(guān)因素分析

表4(續(xù))

以LVMI對數(shù)(lgLVMI，Y)為因變量，以高血壓病程(X1)、收縮壓(X2)、舒張壓(X3)、eGFR(X4)為自變量進行多元逐步回歸分析。收縮壓及eGFR被納入模型(調(diào)整R方值0.326)，得出最優(yōu)回歸方程Y=1.843+0.002X2(t=4.625，P<0.001)-0.002X4(t=-3.348，P=0.001)。結(jié)果顯示收縮壓及eGFR是PA患者LVMI的獨立影響因素。

3 討論

多數(shù)文獻報道[8]PA患者較性別、年齡、高血壓病程、高血壓水平相匹配的EH患者發(fā)生代謝綜合征及糖尿病的風(fēng)險高，但關(guān)于PA的血脂代謝方面研究較少，且結(jié)論不一。本研究中，PA組甘油三酯、LDL-C和載脂蛋白B水平較EH組低，HDL-C、載脂蛋白A和脂蛋白a水平較EH患者高，提示PA組血脂異常程度較EH組輕，與周妙媛等[9]的研究結(jié)論一致。葉菲等[10]也得出類似結(jié)論，且指出影響脂代謝異常主要原因是胰島素抵抗，而PA及EH均會導(dǎo)致胰島素抵抗。但有研究[11]發(fā)現(xiàn)，血壓水平相同的繼發(fā)性高血壓較EH不存在或僅存在輕微的胰島素抵抗或者高胰島素血癥，認(rèn)為原發(fā)性高血壓是代謝綜合征的獨立危險因素。本研究中，PA組尿酸水平較EH組低。尿酸也是影響血脂異常的重要因素，PA組血脂異常程度輕可能與其尿酸濃度低有關(guān)。本研究中，PA組脂蛋白a較EH組高。脂蛋白a為冠心病的獨立危險因素，但其與PA的關(guān)系研究少見，有待進一步研究。

本研究中PA患者的LVMI較EH患者損害嚴(yán)重，與大多數(shù)文獻[3]結(jié)論一致。一項關(guān)于PA患者的心臟靶器官的多中心研究[12]也得出類似結(jié)論。PA患者心臟損害嚴(yán)重的主要原因是醛固酮獨立于高血壓的作用，主要歸因于醛固酮對血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、促進炎癥發(fā)生、纖維化等作用。相關(guān)研究[13]報道，經(jīng)手術(shù)或者鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療的PA患者遠(yuǎn)期死于心臟并發(fā)癥的概率較未治療的PA患者要低，且手術(shù)治療效果要優(yōu)于藥物治療，手術(shù)治療可以減少高血壓藥物使用種類，且部分患者可不使用降壓藥就能使血壓達(dá)標(biāo)。因此做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療尤為重要。

本研究結(jié)果顯示，LVMI與高血壓病程、收縮壓、舒張壓呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)，行逐步回歸分析，得出收縮壓和eGFR為主要獨立影響因素。LVMI是左心室肥厚的判斷指標(biāo)，因此推測它們可能是PA患者左心室肥厚的獨立影響因素。LIAO等[14]指出LVMI水平與收縮壓、舒張壓、平均血壓和eGFR呈正相關(guān)，與血鉀濃度呈負(fù)相關(guān)，逐步回歸分析顯示LVMI水平與eGFR、平均血壓呈正相關(guān)。本研究LVMI與eGFR的相關(guān)性分析結(jié)果與LIAO等[14]的研究結(jié)果不一致的可能原因有：1)PA患者早期存在的腎小球超濾過狀態(tài)可導(dǎo)致心臟損害，本研究PA病程(5年)較LIAO等的研究中PA的病程(3.8年)要長，大部分PA患者不再處于早期腎臟損害狀態(tài)；2)LIAO等的研究中納入的PA患者樣本量較少(47例PA患者中eGFR>130 mL·min-1·1.73 m-2的僅有11例)。目前關(guān)于eGFR與心臟損害的關(guān)系研究比較少，需要進一步研究。

高血壓性左心室肥厚是發(fā)生心血管事件(如心絞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭和猝死等)的主要危險因素，左心室肥厚發(fā)生率與收縮壓成正線性相關(guān)[15]。本研究中收縮壓為影響PA患者的左心室肥厚的獨立危險因子。葉菲等[16]也得出類似結(jié)果。本研究中PA患者血壓以3級為主，較EH患者高，且服用藥物種類也較EH患者多，血壓難以控制可能是PA患者心臟損害較嚴(yán)重的原因之一。有研究[17]報道，PA患者醛固酮與心肌細(xì)胞醛固酮受體直接作用導(dǎo)致心肌重構(gòu)，但在本研究中LVMI與醛固酮水平未見統(tǒng)計學(xué)相關(guān)。可能原因有：1)研究納入樣本量數(shù)量相對不多，導(dǎo)致無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性；2)雖然醛固酮直接作用于心肌細(xì)胞的醛固酮受體可以導(dǎo)致心肌重構(gòu)，但是血壓水平和血流動力學(xué)改變聯(lián)合作用的效應(yīng)有可能大于醛固酮直接的效應(yīng)，葉菲等[16]也提出該觀點。

綜上所述，PA患者的血脂代謝異常較EH患者輕，推測收縮壓、eGFR是PA患者發(fā)生左心室肥厚的獨立影響因素。PA患者需積極控制血壓及動態(tài)監(jiān)測eGFR，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療尤為重要。