崔倩倩

(天津市和平區(qū)婦產(chǎn)科醫(yī)院，天津 300020)

流產(chǎn)是孕婦在妊娠期間常見的一種突發(fā)情況，是指孕婦在妊娠早中期出現(xiàn)的陰道不規(guī)則出血、腰腹疼痛、胎膜完整、無妊娠物排出的一種病癥。流產(chǎn)根據(jù)發(fā)病的特點(diǎn)及發(fā)病的原因也可分為多種不同的亞型，其中習(xí)慣性流產(chǎn)是其中重要的一種亞型，通常是指患者出現(xiàn)連續(xù)3次或3次以上的自然性流產(chǎn)，在臨床上也稱之為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[1]?；颊甙l(fā)病后表現(xiàn)為明顯的下腹疼痛、陰道出血等癥狀，并可持續(xù)數(shù)天或數(shù)周，隨著時(shí)間的延長患者的病情癥狀逐漸加重直至出現(xiàn)完全性流產(chǎn)[2]。因此，對于習(xí)慣性流產(chǎn)患者應(yīng)給予積極、有效的治療干預(yù)，以實(shí)現(xiàn)對患者的保胎。常規(guī)治療主要以激素類藥物進(jìn)行激素水平的調(diào)節(jié)，雖有一定的療效但效果欠佳，多數(shù)患者仍未能得到完全的緩解[3]。鹽酸利托君是既往臨床常用的抗早產(chǎn)藥，能夠特異性作用于患者的子宮平滑肌β2受體，抑制子宮平滑肌的收縮頻率和強(qiáng)度，進(jìn)而延長患者的有效妊娠，對習(xí)慣性流產(chǎn)有一定的治療作用。由于習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)病原因和機(jī)制較為復(fù)雜，單一藥物治療對于該病難以取得滿意效果。隨著臨床應(yīng)用的增多，單純的鹽酸利托君對于習(xí)慣性流產(chǎn)患者而言也存在療效不足的現(xiàn)象。中醫(yī)通過辨證論治和病機(jī)剖析對于習(xí)慣性流產(chǎn)等難治性疾病有著豐富的治療經(jīng)驗(yàn)。中醫(yī)認(rèn)為習(xí)慣性流產(chǎn)的病機(jī)在于腎虛胎漏，胎元不固，治療之根本在于補(bǔ)腎益氣、固沖安胎等措施[4]?；诖?，本研究對習(xí)慣性流產(chǎn)患者以保胎靈膠囊聯(lián)合鹽酸利托君片進(jìn)行治療，綜合評估其治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2019年2月～2021年9月本院收治的126例習(xí)慣性流產(chǎn)患者為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)診斷確診為習(xí)慣性流產(chǎn)，符合《婦產(chǎn)科學(xué)(第9版)》中關(guān)于習(xí)慣性流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②患者流產(chǎn)次數(shù)≥3次；③患者年齡20～45歲；④患者對鹽酸利托君片、保胎靈膠囊無禁忌證；⑤ 患者對研究內(nèi)容及治療方案知情并自愿配合；⑥本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非習(xí)慣性流產(chǎn)患者；②合并婦科疾病的患者；③患者的基礎(chǔ)資料、觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)收集統(tǒng)計(jì)不完整或有遺漏；④患者治療過程中出現(xiàn)漏服或誤服的情況；⑤中途因各種原因自愿退出本研究的患者。隨機(jī)分為觀察組和對照組各63例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2治療方案：對照組以鹽酸利托君片(廣東信東醫(yī)藥有限公司，規(guī)格：10 mg，國藥準(zhǔn)字HC20160013)口服治療，1片/次，3次/d。觀察組以保胎靈膠囊聯(lián)合鹽酸利托君片口服，以保胎靈膠囊(隴藥皇甫謐制藥，規(guī)格：0.45 g，國藥準(zhǔn)字Z20060004)口服，3粒/次，3次/d，鹽酸利托君片藥品廠家、規(guī)格、用法用量與對照組完全相同。兩組患者連續(xù)治療1周評估效果。兩組患者在治療期間應(yīng)臥床休息，避免勞累，同時(shí)補(bǔ)充充足的營養(yǎng)。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效比較：療效標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)文獻(xiàn)制定[6]：治療結(jié)果分為顯效、有效、無效三種形式，顯效：患者治療后陰道出血、腹痛等癥狀完全消退，經(jīng)超聲檢查顯示患者治療后胎兒發(fā)育狀況良好，患者的雌性激素水平有顯著升高，中醫(yī)癥候積分下降幅度>80%；有效：患者的陰道出血、腹痛等癥狀顯著好轉(zhuǎn)，超聲檢查可見胎兒胎心胎壓，雌性激素水平有提高，中醫(yī)癥候積分下降幅度30%～80%；無效：患者治療后表觀癥狀無改善，超聲檢查未見胎兒胎心，雌性激素水平未上升，中醫(yī)癥候積分下降幅度<30%?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2中醫(yī)癥候積分比較：評估比較患者治療前、治療后中醫(yī)癥候陰道出血、腰酸膝軟、神疲乏力、舌紅苔黃等中醫(yī)癥候，根據(jù)患者的癥候輕重程度分無、輕、中、重四級，賦分為0分、1分、2分、3分，分值與癥候嚴(yán)重程度呈正比。

1.3.3雌性激素水平比較：于患者治療開始前1 d、療程結(jié)束后1 d采集患者的空腹靜脈血3 ml，以KL05A型實(shí)驗(yàn)室高速離心機(jī)(湖南凱達(dá)科學(xué)儀器有限公司)對血液樣本進(jìn)行離心分離，離心機(jī)參數(shù)設(shè)置：轉(zhuǎn)速3 000 r/min、離心時(shí)間15 min、離心半徑5 cm、離心溫度20℃。所得血清上清液標(biāo)本以RT-9200型全自動生化分析儀(山東盈通醫(yī)療儀器設(shè)備公司)檢測患者的雌性激素包括血清絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、孕激素(P)、雌二醇(E2)水平，試劑盒由上海瑞番生物科技有限公司提供。

1.3.4血清學(xué)指標(biāo)水平比較：上述分離后的血清上清液標(biāo)本以熒光免疫分析法檢測缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、子宮內(nèi)膜抗體(EMAb)水平，檢測儀器為QD-S600型多功能免疫熒光分析儀(上海聚慕醫(yī)療器械有限公司)，試劑盒由上海康明生物科技有限公司提供。

1.3.5治療安全性比較：記錄、比較兩組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)如惡心嘔吐、面色潮紅、皮疹、肝功能損傷等發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較：觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%),n=63]

2.2兩組中醫(yī)癥候積分比較:治療后觀察組患者的中醫(yī)癥候(陰道出血、腰酸膝軟、神疲乏力、舌紅苔黃等)評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組中醫(yī)癥候積分比較分，n=63)

2.3兩組雌性激素水平比較：治療后觀察組血清β-HCG、P、E2水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 雌性激素水平比較

2.4兩組血清學(xué)指標(biāo)水平比較：治療后觀察組患者的HIF-1α、HMGB1、EMAb水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組血清學(xué)指標(biāo)水平比較

2.5兩組治療安全性比較：治療期間觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組治療安全性比較[n(%),n=63]

3 討論

習(xí)慣性流產(chǎn)作為流產(chǎn)中常見及病因最復(fù)雜的一種，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且目前尚未完全明確其病因，現(xiàn)有研究表明習(xí)慣性流產(chǎn)主要與機(jī)體的遺傳因素、母體因素等有關(guān)，受到母體的下丘腦-垂體-性腺等系統(tǒng)功能紊亂引起的生殖內(nèi)分泌功能失調(diào)的調(diào)控，機(jī)體的孕激素呈現(xiàn)異常的低表達(dá)進(jìn)而引起的習(xí)慣性流產(chǎn)。鹽酸利托君片是西醫(yī)治療中常用的保胎治療藥物，其作用機(jī)制主要體現(xiàn)在利托君作用于子宮平滑肌的β2受體，從而抑制子宮平滑肌的收縮頻率和強(qiáng)度，是一種口服、肌肉和靜脈注射均有效延長妊娠，阻止早產(chǎn)的藥物。在習(xí)慣性流產(chǎn)患者的治療中有一定的效果，本研究表明該藥物具有一定的治療效果，但療效仍有可提升空間。

中醫(yī)通過辨證論治和病機(jī)剖析對于習(xí)慣性流產(chǎn)等難治性疾病有著豐富的治療經(jīng)驗(yàn)。中醫(yī)認(rèn)為習(xí)慣性流產(chǎn)屬于“滑胎”“胎漏”“胎動不安”等范疇。這是因?yàn)槟I為先天之本，藏精氣主生殖，腎氣旺盛的機(jī)體在孕后胞脈有力，并具固胎元之功，而患者處于腎虛、氣血虛弱、血熱時(shí)會導(dǎo)致患者的沖任虛損，胎元不固，子宮固藏乏力，并最終導(dǎo)致孕婦患者的胚胎發(fā)育不良，出現(xiàn)胎漏、胎動不安[7]。為此，根據(jù)中醫(yī)理論對于先兆流產(chǎn)的病機(jī)解釋，對于患者的治療應(yīng)以補(bǔ)腎益氣、固沖安胎、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)為主要治療原則[8]?；诖嗽瓌t本研究中觀察組患者在鹽酸利托君治療基礎(chǔ)上增加保胎靈膠囊治療，患者的臨床療效有顯著的提升。這是因?yàn)楸Ｌレ`膠囊是由熟地黃、續(xù)斷、杜仲、槲寄生、巴戟天、阿膠、枸杞子、 山藥、白術(shù)、白芍、龍骨、菟絲子、五味子等多味中藥材組成。其中熟地黃具有滋陰補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)血之功效；續(xù)斷則是補(bǔ)肝腎補(bǔ)虛之良藥，主治崩漏、胎漏及腰膝酸軟等癥；杜仲補(bǔ)腎安胎，主治胎漏欲墮、胎動不安等癥；槲寄生具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、安胎元之功效，主治妊娠漏血，胎動不安；巴戟天是補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨之良藥，主治宮冷不孕、月經(jīng)不調(diào)；阿膠具有補(bǔ)血、滋陰之功效；枸杞子則是補(bǔ)益精氣、益氣補(bǔ)虛之良藥；山藥具有健脾、補(bǔ)肺、固腎、益精之功效；白術(shù)則是健脾益氣、燥濕利水、止汗安胎之良藥；白芍是養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、平抑肝陽之良藥；龍骨則能鎮(zhèn)心安神、平肝潛陽；菟絲子具有補(bǔ)益肝腎、固精安胎之良藥；五味子具有收斂固澀、益氣生津、補(bǔ)腎寧心之良藥[9]。上述諸藥配伍合理，共奏補(bǔ)腎益氣、固沖安胎、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之功效。因此，本研究中觀察組治療后的中醫(yī)癥候積分陰道出血、腰酸膝軟、神疲乏力、舌紅苔黃均優(yōu)于對照組。

在習(xí)慣性流產(chǎn)患者中各類雌性激素水平均處于較低水平，也是患者血常規(guī)檢查的一個(gè)特征。在各型孕激素水平比較中，觀察組β-HCG、P、E2均高于對照組，這是由于保胎靈膠囊方中槲寄生、阿膠、菟絲子等中藥具有養(yǎng)血安胎功效，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體下丘腦-垂體-卵巢的促黃體功能，改善機(jī)體孕激素水平。在習(xí)慣性流產(chǎn)患者中也伴隨著一些血清標(biāo)志物水平的異常表達(dá)，HIF-1α在機(jī)體中缺氧環(huán)境時(shí)會異常升高表達(dá)，而流產(chǎn)于機(jī)體子宮環(huán)境的嚴(yán)重低氧有密切關(guān)聯(lián)，HIF-1α的高表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞的衰亡[10]。HMGB1是一種能夠參與機(jī)體組織細(xì)胞的DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組及修復(fù)過程的DNA伴侶性蛋白，可通過作用于Th17細(xì)胞促進(jìn)炎性因子的釋放，并參與免疫抑制因子的調(diào)控，在習(xí)慣性流產(chǎn)患者中呈現(xiàn)高表達(dá)。EMAb是子宮內(nèi)膜上的一種自身特異性的抗體，既往報(bào)道顯示在習(xí)慣性流產(chǎn)患者中EMAb呈現(xiàn)高表達(dá)，與子宮內(nèi)膜發(fā)生抗原抗體反應(yīng)，進(jìn)而對受精卵著床、發(fā)育起到干擾作用，導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。本研究從分子學(xué)角度證實(shí)了保胎靈就膠囊對于習(xí)慣性流產(chǎn)的良好作用。在治療安全性方面，觀察組增加保胎靈膠囊治療，不良反應(yīng)未顯著增加，提示安全性良好。

綜上所述，保胎靈膠囊聯(lián)合鹽酸利托君片治療習(xí)慣性流產(chǎn)的效果良好，能夠改善患者的中醫(yī)癥候，提高患者的雌性激素水平，降低血清學(xué)指標(biāo)水平，治療安全性良好，值得推廣應(yīng)用。