鐘 妮，于 毅

(1.南華大學(xué)附屬郴州市第一人民醫(yī)院腫瘤三區(qū)，湖南 郴州 423000；2.南華大學(xué)附屬郴州市第一人民醫(yī)院肝膽胃腸外科，湖南 郴州 423000)

中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告2018年數(shù)據(jù)顯示我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率在所有惡性腫瘤中位居第3位及第5位，新發(fā)病例為37.6萬(wàn)，死亡病例為19.1萬(wàn)，城市發(fā)病率遠(yuǎn)高于農(nóng)村，大多數(shù)患者在就診時(shí)已屬于中晚期[1]。對(duì)于術(shù)前影像學(xué)提示cT3～4和(或)N+的直腸癌為局部進(jìn)展期中下段直腸癌，建議行術(shù)前放化療或術(shù)前化療[2]。局部晚期直腸癌術(shù)前同步放化療后行根治性全直腸系膜切除術(shù)治療方式能夠提高保肛率，但同步放化療極易發(fā)生急性放射性直腸炎這一不良反應(yīng)，而同步化療也會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀。有的患者無(wú)法順利完成放化療，腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大大增加。于嬌等研究[3]發(fā)現(xiàn)沙利度胺可以減輕宮頸癌術(shù)后放療致急性放射性直腸炎的反應(yīng)，改善患者放療期間的生活質(zhì)量。本研究給予術(shù)前同步放化療的直腸癌患者沙利度胺聯(lián)用思密達(dá)保留灌腸治療，治療效果良好，有效提高了患者的生活質(zhì)量，為同步放化療的順利完成提供了保障，現(xiàn)將研究過(guò)程及結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2017年10月～2019年10月于我院行直腸癌術(shù)前同步放化療的患者81例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組41例與對(duì)照組40例。研究組中男21例，女20例；年齡37～78歲，平均(48.76±8.9)歲；臨床分期：23例為Ⅱ(T4)期，18例為Ⅲ期。對(duì)照組中男22例，女18例；年齡35～81歲，平均(47.23±9.1)歲；臨床分期：21例為Ⅱ期，19例為Ⅲ期。兩組患者在性別、年齡、臨床分期等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有納入研究的患者均行腸鏡活檢證實(shí)為腺癌再行直腸癌術(shù)前放化療，同步放化療后8～10周予以手術(shù)，腫瘤分期均為Ⅱ期～Ⅲ期，所有患者KPS評(píng)分均>70分。對(duì)于有炎性腸病病史以及有盆腔放療史的患者均不納入本研究，本研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2治療方法

1.2.1放療與化療：兩組患者均接受放化療治療。放療應(yīng)用美國(guó)瓦里安Varian Clinac iX直線加速器6MV-X線IMRT，處方劑量為95%PTV，劑量：45 Gy/25f，5周完成。從放療開(kāi)始之日起，周一至周五給予所有患者825 mg/m2的卡培他濱，口服2次/d，至放療結(jié)束。

1.2.2沙利度胺及思密達(dá)的給藥方法：給予所有患者營(yíng)養(yǎng)維持、體液維持及水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療，并在此基礎(chǔ)上給予患者沙利度胺與思密達(dá)。研究組每晚睡前口服沙利度胺，初始劑量為100 mg/d，對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)急性放射性直腸炎的患者則每周增加50 mg，直至維持目標(biāo)劑量200 mg/d[3]。對(duì)于不能耐受加量的患者，則維持原劑量不變。出現(xiàn)1級(jí)及以上放射性腸炎時(shí)，每天予保留灌腸[4]：思密達(dá) 3 g加地塞米松注射液5 mg加入0.9%氯化鈉生理鹽水80 ml后加熱至38～41℃，每次囑保留2 h以上保留灌腸。對(duì)照組則僅應(yīng)用思密達(dá)保留灌腸，方法和劑量與研究組一樣。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：急性放射性直腸炎發(fā)生情況及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：本研究依據(jù)RTOG急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將急性放射性直腸炎分為0～4級(jí)，就兩組患者急性放射性直腸炎的發(fā)生率以及級(jí)別進(jìn)行觀察與記錄。KPS評(píng)分、睡眠、飲食及體重變化情況及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：兩組患者放療前、后的KPS評(píng)分、睡眠、飲食及體重變化情況依據(jù)內(nèi)科腫瘤學(xué)生活質(zhì)量評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，沙利度胺的不良反應(yīng)則按照NCI CTC3.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～4級(jí)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：本研究中所產(chǎn)生的一系列數(shù)據(jù)均應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用χ2檢驗(yàn)計(jì)數(shù)資料的組間比較，t檢驗(yàn)計(jì)量資料的組間比較，急性放射性直腸炎不同級(jí)別發(fā)生情況比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。當(dāng)P<0.05時(shí)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者急性放射性直腸炎的發(fā)生率比較：研究組共有32例患者發(fā)生急性放射性直腸炎(22例為1級(jí)，10例為2級(jí))，發(fā)生率為78%；對(duì)照組40例均發(fā)生急性放射性直腸炎(12例為1級(jí)，22例為2級(jí)，6例為3級(jí))，發(fā)生率為100.00%。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2兩組患者KPS評(píng)分、睡眠、飲食及體重改善情況比較：治療后，研究組的KPS評(píng)分、睡眠、飲食及體重改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者KPS評(píng)分、睡眠、飲食及體重改善情況比較(n)

2.3兩組患者同期放化療的耐受情況比較：81例患者均完成了放療，研究組僅有10例出現(xiàn)治療中斷，對(duì)照組則有32例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這42例患者均經(jīng)對(duì)癥處理好轉(zhuǎn)后繼續(xù)接受放療。

2.4兩組患者不良反應(yīng)比較：兩組患者均無(wú)1例因嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療。研究組出現(xiàn)1例加量至200 mg/d后出現(xiàn)嗜睡患者，經(jīng)減量至100 mg/d后對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)；另1例加量至200 mg/d后出現(xiàn)手足麻木，經(jīng)減量至100 mg/d及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。應(yīng)用沙利度胺的研究組未觀察到有患者出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

3 討論

2016年NCCN指南推薦分期為Ⅱ期～Ⅲ期的直腸癌患者接受術(shù)前同步放化療治療，研究數(shù)據(jù)表明，給予Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者卡培他濱同期化放療后行根治術(shù)后具有較為明顯的治療效果，有利于患者生存質(zhì)量的改善，同時(shí)還可降低腫瘤局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[5]。直腸癌同步放化療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為急性放射性直腸炎，因此在臨床工作中應(yīng)對(duì)此不良反應(yīng)加以重視并采取積極的防治措施。本研究中研究組聯(lián)合應(yīng)用了沙利度胺與思密達(dá)保留灌腸治療法，有效降低了患者發(fā)生急性放射性直腸炎的概率與級(jí)別。許之晨對(duì)176例盆腔放療患者隨機(jī)分為服用/未服用沙利度胺200 mg po QN組[6]，發(fā)現(xiàn)沙利度胺使急性放射性腸炎的發(fā)生時(shí)間延遲,同時(shí)能減輕急性放射性腸炎的分級(jí)。

直腸癌術(shù)前放化療中，大量直腸黏膜炎性反應(yīng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄被上調(diào)，最后產(chǎn)生一系列促炎因子的如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-8，體現(xiàn)了放射性黏膜損傷的炎性反應(yīng)本質(zhì)[7]。而沙利度胺具有抗血管生成、致畸、調(diào)節(jié)免疫及抑制炎性反應(yīng)的作用[8]。沙利度胺的抗炎機(jī)制可能如下：①促進(jìn)TNF-α信使RNA的降解，并抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α；②抑制I-κB激酶并干擾NF-κB因子的活性，阻斷細(xì)胞增殖、炎性反應(yīng)、血管生成以及凋亡過(guò)程中的蛋白合成；③選擇性抑制IL-6和IL-12炎性因子的生成，抑制TH1細(xì)胞、促進(jìn)TH2細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，如γ-干擾素(IFN-γ)的合成下降，IL-4的產(chǎn)生增加[9-11]。

沙利度胺還可以抑制堿性成纖維細(xì)胞因子進(jìn)而抑制腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，同時(shí)還可發(fā)揮一定的免疫抗炎作用[12]。體外研究表明沙利度胺可以通過(guò)降低小鼠血清TNF-α和IL-6的水平來(lái)改善癌性惡病質(zhì)癥狀，調(diào)節(jié)代謝紊亂[13]。大鼠放射性肺損傷動(dòng)物試驗(yàn)[14]顯示沙利度胺組與地塞米松組、單純照光組比較，IL-1、TNF-α、CD3、CD4、CD8明顯升高，IL-6明顯降低;病理組織水腫明顯減少，外周血WBC、PMN明顯下降;免疫功能明顯得到改善，肺損傷的減輕。

程奇樂(lè)對(duì)71例宮頸癌放療患者進(jìn)行分組研究發(fā)現(xiàn)小劑量沙利度胺能夠減輕Ⅰ級(jí)～Ⅱ級(jí)急性放射性腸炎的發(fā)生,延緩急性放射性腸炎的發(fā)生,減少化療相關(guān)不良反應(yīng)如延遲性惡心嘔吐的發(fā)生率,安全性良好[15]。于嬌等予以沙利度胺聯(lián)合三乙醇胺乳膏保留灌腸防治直腸癌術(shù)后放療致急性放射性直腸炎也取得良好的療效[16]。本研究結(jié)果顯示，研究組的KPS評(píng)分、睡眠、飲食與體重等指標(biāo)均得到了顯著的改善，患者同期放化療耐受情況也明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明沙利度胺聯(lián)合思密達(dá)保留灌腸的治療方式可有效預(yù)防直腸癌術(shù)前放化療急性放射性直腸炎，且具有安全方便等優(yōu)勢(shì)。但臨床病例較少，且沙利度胺的有效劑量及最佳劑量有待于進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。