劉國穎，鄧嘉進(jìn)，趙柳寧

(華南理工大學(xué)附屬第六醫(yī)院，廣東 佛山 528200)

急性閉角型青光眼是我國常見的青光眼類型，發(fā)病主要與瞳孔阻滯導(dǎo)致房角突然關(guān)閉有關(guān)，眼壓出現(xiàn)驟然升高，如果眼壓不能得到及時(shí)有效控制，可能導(dǎo)致數(shù)周或數(shù)日內(nèi)失明。在亞洲發(fā)病率遠(yuǎn)高于歐洲。目前對(duì)于急性閉角型青光眼發(fā)作期控制眼壓的常用措施包括藥物治療、前房穿刺、激光周邊虹膜成形術(shù)(LPIP)[1]。藥物治療是最常用的方式，但藥物會(huì)有局部和全身的副作用[2-3]，前房穿刺可以迅速降低眼壓但屬于有創(chuàng)操作。LPIP通過激光收縮虹膜根部，使房角重新開放，被認(rèn)為是急性發(fā)作治療的安全有效方法[4-6]。但與傳統(tǒng)的藥物治療相比，LPIP的降壓效果不同文獻(xiàn)也存在不一致的情況[7-8]，且高質(zhì)量的證據(jù)隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)文獻(xiàn)較少，樣本量較少，遠(yuǎn)期效果評(píng)價(jià)也較少，因此本文通過Meta分析全面系統(tǒng)地評(píng)價(jià)LPIP的治療效果和安全性。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型：比較LPIP和藥物治療急性閉角型青光眼急性發(fā)作期患者的RCT，本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.1.2研究對(duì)象：納入急性閉角型青光眼急性發(fā)作期患者，包括原發(fā)性和白內(nèi)障膨脹期繼發(fā)的青光眼急性發(fā)作，種族、年齡、性別、發(fā)作時(shí)間不限。

1.1.3干預(yù)措施：試驗(yàn)組(LPIP組)為激光周邊虹膜成形術(shù)治療，對(duì)照組(藥物組)為常規(guī)藥物治療。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)：①治療后眼壓下降幅度；②眼壓控制率；③眼壓下降至正常所需的時(shí)間；④房角開放程度；⑤角膜水腫程度；⑥ 瞳孔直徑。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為急性閉角型青光眼緩解期、間歇期、臨床前期，慢性閉角型青光眼或可疑房角關(guān)閉的患者，除白內(nèi)障膨脹期繼發(fā)急性閉角型青光眼以外的各種類型的繼發(fā)性閉角型青光眼；②研究方法中干預(yù)措施不吻合；③研究類型為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；④綜述、會(huì)議報(bào)告、動(dòng)物試驗(yàn)及重復(fù)文獻(xiàn)；⑤無法獲得全文或數(shù)據(jù)資料不全；⑥ 低質(zhì)量雜志研究。

1.2文獻(xiàn)檢索策略：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Ebase、Web of science、Cochrane Library、Clinical Trials、CBM、CNKI、維普、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)限均為建庫至2021年6月30日。中文檢索詞包括急性閉角型青光眼，原發(fā)性急性閉角型青光眼急性發(fā)作，激光周邊虹膜成形術(shù)，激光周邊虹膜成形等，英文檢索詞包括Glaucoma,Angle-Closure，primary angle closure glaucoma，iridoplasty，gonioplasty等。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提?。河?名研究成員獨(dú)立按照以上檢索策略和納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取。篩選完畢后交叉核對(duì)，意見不一致時(shí)與第3名研究成員協(xié)商討論，最后確定納入的研究，并繪制文獻(xiàn)篩選流程圖。采用事先制定的數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行資料提取，包括：①納入研究的基本信息，即研究題目、作者姓名、發(fā)表時(shí)間等；②研究對(duì)象的基本特征，即各組的例數(shù)、年齡、發(fā)作時(shí)間等；③干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)和隨訪時(shí)間；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵因素；⑤結(jié)局指標(biāo)。

1.4納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：由2名研究成員按照Cochrane 手冊5.0版[9]對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量：①隨機(jī)分配方法；②分配方法隱藏；③是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果⑥其他偏倚來源(如試驗(yàn)提前結(jié)束、基線不一致等)。對(duì)以上6個(gè)指標(biāo)采用“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用RevMan5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差(WMD)為效應(yīng)量，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR值)為效應(yīng)量，結(jié)果以各效應(yīng)量及其95%置信區(qū)間(CI)表示。分析各項(xiàng)研究的異質(zhì)性(Q檢驗(yàn)檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1)，并結(jié)合I2定量評(píng)估異質(zhì)性的大小，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇數(shù)據(jù)的合并方法。若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若各研究結(jié)果存在明顯的臨床異質(zhì)性，則采用亞組分析或敏感性分析等方法處理。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果：初檢共檢索到152篇文獻(xiàn)(Pubmed 14篇，Embase13篇,Web of Science 26篇,Cochrane 17篇,CBM 19篇,CNKI 27篇,維普11篇，萬方25篇)，通過閱讀標(biāo)題、摘要、全文及按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入8篇RCT文獻(xiàn)[6,8,10-15]符合要求，其中英文文獻(xiàn)4篇，中文文獻(xiàn)4篇，共計(jì)436只眼，其中LPIP組共216只眼，藥物組共220只眼。

2.2納入研究特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果：納入研究的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1術(shù)后眼壓下降幅度：納入文獻(xiàn)中有7篇[6,8,11-15]分別對(duì)兩組治療后15 min、0.5 h、1 h、2 h、24 h、6個(gè)月以上的眼壓下降情況進(jìn)行了隨訪。研究結(jié)果：LPIP組與藥物治療組在治療后15 min[2篇研究[6,13]，MD=18.62,95%CI(13.86，23.39),P<0.000 01]、0.5 h[5篇研究[6,8,11,13,15]，MD=12.14,95%CI(7.17，17.11)，P<0.000 0]、1 h[6篇研究[6,8,11-13,15]，MD=13.09,95%CI(11.16，15.02)，P<0.000 01]、2 h[5篇研究[6,8,11,13,15]，MD=11.74,95%CI(5.46，218.02)，P=0.000 2]、24 h[3篇研究[6,13,15]，MD=3.75,95%CI(1.19，6.31)，P=0.004]時(shí)的降壓幅度存在差異且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3篇研究[8,13-14]報(bào)道LPIP組與藥物治療組在治療后6月以上的眼壓下降幅度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.67,95%CI(0.02，5.32)，P=0.05]。見圖1，圖2。

a.15 min眼壓下降幅度：

b.0.5 h眼壓下降幅度：

c.1 h眼壓下降幅度:

d.2 h眼壓下降幅度:

圖1 LPIP與藥物治療術(shù)后15 min、0.5 h、1 h、2 h眼壓下降幅度比較的Meta分析

a.24 h眼壓下降幅度:

b.6個(gè)月以上眼壓下降幅度：

圖2 LPIP與藥物治療術(shù)后24 h、6個(gè)月以上眼壓下降幅度比較的Meta分析

2.3.2術(shù)后眼壓控制率和眼壓下降至正常所需的時(shí)間：納入文獻(xiàn)中有5篇[8-9,12-13,15]分別對(duì)兩組治療后2 h、6 h、24 h的眼壓下降至正常(IOP≤21 mmHg)的控制率和眼壓下降至正常(IOP≤21 mmHg)所需的時(shí)間進(jìn)行了報(bào)道。研究結(jié)果：LPIP組與藥物治療組在治療后2 h控制率差存在差異且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1篇研究[10]，RR=3.00,95%CI(1.49，6.03)，P=0.002]。而6 h[2篇研究[10,12]，RR=1.06,95%CI(0.94，1.20),P=0.36)，24 h(4篇研究[8,12-13,15]，RR=1.10,95%CI(0.98，1.23)，P=0.12]兩組控制率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。僅有1篇研究[15]報(bào)道LPIP組與藥物治療組在治療后眼壓下降至正常所需的時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.7,95%CI(-5.35，-4.07)，P<0.000 01]。見圖3，圖4。

a.2 h眼壓控制率：

b.6 h眼壓控制率：

c.24 h眼壓控制率：

圖3 LPIP與藥物治療術(shù)后2 h、6 h、24 h眼壓控制率

眼壓下降21 mmHg以下所用的時(shí)間

圖4 LPIP與藥物治療術(shù)后眼壓下降21 mmHg以下所用時(shí)間Meta分析

2.3.3房角開放程度：納入文獻(xiàn)中有4篇[8,10,14-15]分別對(duì)兩組治療后房角開放程度大于180°和房角360°開放情況進(jìn)行了報(bào)道。研究結(jié)果：LPIP組與藥物治療組在治療后房角開放程度大于180°的比率存在差異且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3篇研究[10,14-15]RR=1.34,95%CI(1.15，1.56)，P=0.002]，房角360°開放比率也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[2篇研究[8,15]RR=1.84,95%CI(1.17，2.89)，P=0.008]。見圖5。

a.房角大于180°情況：

b.房角全部開放情況：

圖5 LPIP與藥物治療術(shù)后房角開放程度比較的Meta分析

2.3.4角膜水腫情況和瞳孔直徑：2篇研究[6,15]報(bào)道LPIP組與藥物治療組在治療后2 h角膜水腫的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.16,95%CI(-0.33，0.01)，P=0.07]。3篇研究[6,8,14]報(bào)道LPIP組與藥物治療組在治療后瞳孔直徑的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.00,95%CI(-0.82，0.81),P=0.99]。見圖6。

a.角膜水腫情況

b.瞳孔直徑

圖6 LPIP與藥物治療術(shù)后角膜水腫情況和瞳孔直徑比較的Meta分析

3 討論

急性閉角型青光眼急性發(fā)作時(shí)眼科急癥之一，盡快控制眼壓，爭取治療時(shí)機(jī)，是改善急性發(fā)作期急性閉角型青光眼預(yù)后的關(guān)鍵[16]。激光虹膜成形術(shù)和藥物治療是急性閉角型青光眼急性發(fā)作常用的治療方法[1]。藥物治療目前應(yīng)用最為廣泛，方便、無創(chuàng)，但全身用藥也存在一定風(fēng)險(xiǎn)，特別對(duì)年齡較長、 合并嚴(yán)重全身疾病及有用藥禁忌證者，且藥物治療相對(duì)緩慢[17-18]。激光虹膜成形術(shù)通過燒灼周邊虹膜促使虹膜根部基質(zhì)收縮拉開房角，促進(jìn)房水引流從而使眼壓下降[19]。在藥物無法控制的急閉發(fā)作患者也能有效控制眼壓[20]。它操作簡單，對(duì)前房清晰度要求沒有虹膜周切術(shù)那么高，但如果操作不當(dāng)可能燒灼角膜、加重炎癥和損傷瞳孔[21]。與傳統(tǒng)藥物相比降壓速度更快，但相對(duì)于藥物治療，LPIP是否能作為首選急閉發(fā)作的降眼壓方法還缺乏高質(zhì)量的證據(jù)，目前RCT文獻(xiàn)樣本量都不大。因此我們對(duì)目前搜索到的8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，對(duì)二者降壓效果和房角開放情況及安全性進(jìn)行總結(jié)分析：

3.1降壓效果：Lam等[22]研究發(fā)現(xiàn)LPIP與藥物治療相比降眼壓速度快，在治療后15 min、30 min、1 h及2 h的眼壓效果要高于系統(tǒng)性藥物治療。但也有研究[7,17]發(fā)現(xiàn)在治療后 1 h、2 h的眼壓測量中，兩組降眼壓效果相近。本研究的結(jié)果表明：從治療后15 min、0.5 h、1 h、2 h、24 h兩者的降壓幅度都是有差別。LPIP組降壓幅度顯著大于藥物治療組，二者差異11.74～18.62 mmHg，以15 min內(nèi)差異最明顯。Lam等[6]研究顯示LPIP與藥物治療后24 h降壓效果是相當(dāng)?shù)模覀儼l(fā)現(xiàn)在24 h時(shí)的兩組的降壓幅度差異縮小為3.75 mmHg，但仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于遠(yuǎn)期效果的文獻(xiàn)很少，Lai等[23]對(duì)急閉發(fā)作實(shí)施LPIP患者眼壓控制后行激光虹膜周切術(shù)平均隨訪16～48個(gè)月，70%患者能有效控制眼壓。三篇RCT文獻(xiàn)報(bào)道[8,13-14]比較了3個(gè)月以上LPIP和藥物控制急閉后聯(lián)合激光虹膜周切或白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)后眼壓控制情況，我們總結(jié)了6個(gè)月以上眼壓效果發(fā)現(xiàn)LPIP組降壓幅度與藥物治療組相當(dāng)，但未發(fā)現(xiàn)更遠(yuǎn)期的RCT研究。

張新等[17]研究表明急閉發(fā)作期LPIP和藥物治療后2 h眼壓控制率分別為52.9%和58.8%，二者無明顯差異。Lam等[6,22]研究發(fā)現(xiàn)2 h后激光組眼壓控制率達(dá)到100%，降眼壓的速率快于傳統(tǒng)藥物組。本研究以眼壓下降至正常(IOP≤21 mmHg)為標(biāo)準(zhǔn)，LPIP組2 h的眼壓控制率是藥物治療組的3倍，但兩組6 h、24 h眼壓控制率是無差異的。同時(shí)雖然只有一篇文獻(xiàn)比較兩組眼壓下降至正常所使用的時(shí)間，但結(jié)果顯示LPIP組比藥物治療組要短4.7 h，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

從以上結(jié)果表明LPIP早期降壓效果優(yōu)于藥物治療組，尤其是2 h以內(nèi)。盡管6 h、24 h眼壓控制率相當(dāng)，但LPIP組24 h的降壓幅度仍然高于藥物治療組。且LPIP組較藥物治療組能更快速降低眼壓，對(duì)減輕患者痛苦和保護(hù)視神經(jīng)方面具有顯著優(yōu)勢。但遠(yuǎn)期眼壓效果LPIP并不優(yōu)于藥物治療組。

3.2對(duì)房角開放的影響：LPIP通過激光使虹膜根部收縮重新開放房角，藥物中縮瞳劑有收縮瞳孔使房角重新開放的作用。既往研究表明無論是單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合白內(nèi)障手術(shù)上，LPIP能增加房角開放程度[8,12,24]。我們將LPIP治療急閉發(fā)作和藥物治療相比較，發(fā)現(xiàn)治療后兩組間房角開放大于180°和房角全部開放的比例均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，LPIP組是藥物組的1.34倍(房角大于180°)和1.84倍(房角全部開放)。因此LPIP比常規(guī)藥物治療能更有效地開放房角。

3.3對(duì)角膜水腫和瞳孔的影響：LPIP的風(fēng)險(xiǎn)和副作用主要集中在角膜，當(dāng)角膜水腫、混濁時(shí)角膜可吸收從中穿過的激光能量，導(dǎo)致角膜組織發(fā)熱，水腫角膜吸收激光能量后最主要的損傷在角膜內(nèi)皮，從而又進(jìn)一步加重水腫[25]。光凝時(shí)光凝區(qū)的虹膜會(huì)發(fā)生向心性收縮，同時(shí)激光能量或位置不當(dāng)也會(huì)出現(xiàn)虹膜萎縮，從而導(dǎo)致瞳孔出現(xiàn)散大變形的風(fēng)險(xiǎn)[21]。但本研究并未發(fā)現(xiàn)LPIP和藥物治療組治療后角膜水腫和瞳孔直徑有明顯差異。把握好激光適應(yīng)證、操作原則和規(guī)范，可減少并發(fā)癥發(fā)生[26]。從這一點(diǎn)來看LPIP是一種安全的解決急性眼壓升高的治療方式，術(shù)后的水腫和瞳孔變形可能主要與眼壓高引起的損傷有關(guān)。

因此本研究認(rèn)為LPIP是一種安全有效的治療急性閉角型青光眼急性發(fā)作的方法。相對(duì)于傳統(tǒng)藥物治療，LPIP能更有效快速地降低和控制眼壓，及開放房角，而無明顯角膜和瞳孔損傷。但本研究也有一定缺陷，目前搜索到的高證據(jù)的RCT文獻(xiàn)樣本量不多，且文獻(xiàn)中沒有更詳細(xì)的亞組分析如治療前眼壓水平、治療前發(fā)作時(shí)間對(duì)治療效果的影響的分析。另外基本都是亞洲地區(qū)的研究，遠(yuǎn)期研究數(shù)量少。本研究認(rèn)為與傳統(tǒng)藥物相比，LPIP是更有效快速控制急性閉角型青光眼急性發(fā)作的眼壓和開放房角的方法，且安全性高，可以作為急閉發(fā)作的首選方法。