田文澤 熊新魁 徐達(dá)夫 胡忠吾 蔣超 尤振兵 趙建強(qiáng) 徐克平

以PD1/PD-L1免疫抑制劑為代表的的免疫治療已成為晚期轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)方案；局部晚期可手術(shù)切除的食管鱗癌病人也能夠從新輔助化療聯(lián)合免疫治療方案也中獲益[1]。但針對局部晚期預(yù)期不可切除的食管鱗癌病人來說，是否能夠通過免疫誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化為可手術(shù)狀態(tài)是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。自2020年2月開始，我院心胸外科對初診為局部晚期預(yù)期不可切除食管癌病人行卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的術(shù)前誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化方案，觀察其轉(zhuǎn)化效果、不良反應(yīng)及圍手術(shù)期情況等指標(biāo)，探索局部晚期不可切除食管鱗癌病人中術(shù)前免疫聯(lián)合化療轉(zhuǎn)化治療方案的有效性和安全性。

對象與方法

一、對象

2020年2月～2021年12月我院胸外科初治不可切除局部晚期食管鱗癌病人22例，術(shù)前采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療方案轉(zhuǎn)化治療，其中男性14例(63.6%)，年齡(63.23±4.54)歲。本研究通過醫(yī)院倫理委員會的審批(倫理號為YX-2020-001-12)。所有病人治療前均已經(jīng)知情同意并簽署同意書。本研究采用描述性病例觀察方法。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～75歲；術(shù)前胃鏡病理檢查確診為胸段食管鱗狀細(xì)胞癌；經(jīng)多學(xué)科聯(lián)合會診(multiple disciplinaryteam，MDT)團(tuán)隊評定屬于cT4N1-3M0期的局部晚期不可切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并自身免疫性相關(guān)疾病不能接受免疫治療；心、肺、肝、腎功能較差預(yù)計難以耐受免疫治療、化療或手術(shù)治療；曾患有惡性腫瘤。

二、方法

1.免疫聯(lián)合化療轉(zhuǎn)化方案：所有病人初診經(jīng)MDT討論確定屬于不可切除的局部晚期(cT4N1-2M0)，根據(jù)體表面積計算的轉(zhuǎn)化治療方案：免疫治療方案為卡瑞利珠單抗200 mg(第1天)，化療方案為白蛋白紫杉醇260 mg/m2(第1天)+順鉑75 mg/m2(第1～3天)。上述轉(zhuǎn)化治療方案使用3～4周期，每周期間隔21天。術(shù)前轉(zhuǎn)化治療期間依靠胸腹部增強(qiáng)CT檢查來評價轉(zhuǎn)化效果，經(jīng)多學(xué)科聯(lián)合會診評估為可完全切除者(圖1)，于最后1次化療結(jié)束4周后行微創(chuàng)胸腹腔鏡聯(lián)合食管癌根治術(shù)或經(jīng)右胸兩/三切口食管癌根治術(shù)。本組行轉(zhuǎn)化治療病人中共有19例(86.4%)接受3周期方案、3例(13.6)接受4周期方案。拒絕接受手術(shù)或經(jīng)MDT評估預(yù)計不能R0切除的病人改根治性放化療。

A.轉(zhuǎn)化治療前；B.轉(zhuǎn)化治療后圖1 局部晚期初始不可切除食管癌病人CT影像

2.觀察指標(biāo)：根據(jù)影像學(xué)檢查評估病人免疫聯(lián)合化療后緩解情況、客觀緩解率，并統(tǒng)計免疫及化療相關(guān)不良反應(yīng)，手術(shù)轉(zhuǎn)化率、R0手術(shù)切除率、腫瘤退縮分級(tumor regression grading，TRG)(AJCC標(biāo)準(zhǔn))及圍手術(shù)期觀察指標(biāo)(術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)、手術(shù)時間、術(shù)后住院時間和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等)。毒性及不良反應(yīng)的評價參照世界衛(wèi)生組織藥物毒性分級標(biāo)準(zhǔn)。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié)果

1.轉(zhuǎn)化治療的療效評估與不良反應(yīng)：行卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療方案作為術(shù)前轉(zhuǎn)化治療的22例食管鱗癌病人中，6例達(dá)到臨床完全緩解，14例為部分緩解，客觀緩解率為90.91%(20/22)；另有1例病人疾病穩(wěn)定，1例出現(xiàn)疾病進(jìn)展(肝轉(zhuǎn)移1例)。本組病人中免疫及化療相關(guān)不良反應(yīng)中最常見的依次為淋巴細(xì)胞減少、反應(yīng)性毛細(xì)血管增多癥、中性粒細(xì)胞減少、血細(xì)胞減少和惡心、嘔吐，但絕大多數(shù)不良反應(yīng)為1～2級。見表1。

表1 22例局部晚期食管鱗癌病人轉(zhuǎn)化治療期間的相關(guān)不良反應(yīng)(例，%)

2.圍手術(shù)期情況及術(shù)后并發(fā)癥：經(jīng)臨床評估為客觀緩解的病人中有16例選擇行手術(shù)治療，其中11例接受胸腹腔鏡聯(lián)合食管癌根治術(shù)，5例中轉(zhuǎn)開胸經(jīng)右胸兩/三切口食管癌根治術(shù)，手術(shù)轉(zhuǎn)化率為72.73%(16/22)；R0手術(shù)切除率為93.75%(15/16)，術(shù)中平均清掃淋巴結(jié)12.06枚，手術(shù)時間(232.81±24.63)分鐘，術(shù)中出血(309.38±122.77)ml，術(shù)后住院時間(15.94±2.24)天。本組病人經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后病理退縮分別為TRG0級或TRG1級的占75%。所有病人術(shù)后共出現(xiàn)肺部感染4例(25.00%)，其中1例死于肺部感染，均排除免疫相關(guān)性肺炎；另有吻合口漏1例(6.25%)。見表2。

表2 16例行轉(zhuǎn)化手術(shù)的食管鱗癌病人圍手術(shù)期情況

討論

與新輔助治療給局部晚期食管癌病人帶來總體預(yù)后的明顯改善比較，不可手術(shù)切除的局部晚期或晚期食管癌病人綜合治療對預(yù)后的改善仍很難令人滿意[2]。近年來，多個臨床研究開始探索在初始不可手術(shù)切除的局部晚/晚期惡性腫瘤通過不同組合的非手術(shù)治療方式來扭轉(zhuǎn)腫瘤狀態(tài)、降低腫瘤分期從而獲得可根治性手術(shù)機(jī)會的轉(zhuǎn)化治療模式，為提高局部晚期/晚期惡性腫瘤病人的總體生存創(chuàng)造可能[3]。轉(zhuǎn)化治療理念已經(jīng)在胃癌、腸癌等消化道惡性腫瘤治療中得到了應(yīng)用，但具體的轉(zhuǎn)化治療模式仍在探索之中[3-5]。對于局部晚期食管癌，術(shù)前新輔助免疫治療聯(lián)合化療或放化療后，食管切除術(shù)是安全可行的，且有益于改善遠(yuǎn)期生存[6]，但食管鱗癌中基于免疫聯(lián)合化療的轉(zhuǎn)化治療研究仍較少。

轉(zhuǎn)化治療在不可切除局部晚期食管癌中的探索也一直在進(jìn)行。有研究發(fā)現(xiàn)，接受放化療退縮比較明顯的食管癌病人再接受手術(shù)治療后的遠(yuǎn)期生存與根治性放化療無明顯差異[7]；另外的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，根治性放化療后再行手術(shù)治療cT4b食管癌病人其3年生存率達(dá)到56.8%[8]；隨后的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，接受放化療或化療轉(zhuǎn)化治療后的cT4b期不可切除局部晚期食管癌病人有超過70%的R0切除率，且具有較好的病理緩解率和預(yù)后[9-10]。有研究發(fā)現(xiàn)，接受術(shù)前放療或放化療轉(zhuǎn)化治療后的局部晚期不可切除食管癌手術(shù)病人3年總生存率、無病生存率分別為63.9%、55.6%[11]。Fan等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，免疫聯(lián)合化療在不可切除局部晚期食管癌病人有71.4%的客觀緩解率、66.7%的轉(zhuǎn)化完成率、81.5%的R0切除率。此外，研究也證實了不可切除局部晚期食管癌轉(zhuǎn)化治療后微創(chuàng)手術(shù)的安全性和可行性[13-14]。但不可否認(rèn)的是，術(shù)前轉(zhuǎn)化治療會帶來手術(shù)難度的增加和較高的轉(zhuǎn)開胸可能。本組1例病人死于術(shù)后肺部感染，提示我們要重點(diǎn)關(guān)注病人術(shù)后的呼吸道管理。

卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可使部分不可切除局部晚期食管鱗癌病人轉(zhuǎn)化治療后具有根治性切除的希望。目前，關(guān)于局部晚期不可切除食管癌轉(zhuǎn)化治療的探索才剛起步，還亟需進(jìn)一步大樣本、多中心的前瞻性研究結(jié)果來指導(dǎo)臨床實踐。