鄧朝強(qiáng) 張寧 傅方求 張揚(yáng) 陳海泉

為使早期肺癌病人活得更長(zhǎng)、活得更好，2016年第5屆美國(guó)胸外科協(xié)會(huì)AATS FOCUS會(huì)議上我們最早創(chuàng)新性提出了“肺癌手術(shù)微創(chuàng)3.0”的理論，引起了國(guó)際胸心外科界的高度關(guān)注。相關(guān)文章2018年發(fā)表于譽(yù)為外科學(xué)圣經(jīng)的權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《外科學(xué)年鑒》(Annals of Surgery)“外科學(xué)展望”(Surgical Prospective)欄目[1]。這一理念的提出，為減少早期肺癌病人手術(shù)創(chuàng)傷提供了新方向，也為今后世界各國(guó)開(kāi)展臨床肺癌微創(chuàng)治療提供了重要理論和實(shí)踐指導(dǎo)。經(jīng)過(guò)數(shù)十年的系統(tǒng)性臨床研究和實(shí)踐，我們對(duì)“肺癌手術(shù)微創(chuàng)3.0”有了新的認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步從術(shù)中微創(chuàng)，擴(kuò)展到肺癌篩查策略的個(gè)體化、術(shù)前檢查的精簡(jiǎn)化、術(shù)中指導(dǎo)手術(shù)方式的精準(zhǔn)化以及術(shù)后隨訪(fǎng)策略的精細(xì)化，即“肺癌全程微創(chuàng)3.0”診療體系。

一、非高危人群“低齡、低頻”篩查新策略

低劑量螺旋CT (LDCT) 作為肺癌篩查的標(biāo)準(zhǔn)手段，已被證實(shí)能夠顯著降低肺癌相關(guān)死亡率。然而，目前肺癌篩查僅局限于傳統(tǒng)定義上的肺癌高危人群。多數(shù)指南均推薦對(duì)這類(lèi)高危人群進(jìn)行一年一次的 LDCT 肺癌篩查。通過(guò)對(duì)上海社區(qū)人群和我國(guó)不同地區(qū)6家醫(yī)院職工共2萬(wàn)余人開(kāi)展前瞻性低劑量CT篩查[2-3]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群早期肺癌以磨玻璃型(ground-glass opacity，GGO)為主，且在女性中的檢出率顯著高于男性(2.5%vs 1.3%，P=0.001)，在非吸煙者中的檢出率高于吸煙者(2.2%vs 1.4%，P=0.092)。此外，即便在青少年人群中磨玻璃結(jié)節(jié)亦可能是早期肺癌的征兆。我們通過(guò)總結(jié)共12例20歲以下經(jīng)手術(shù)切除的磨玻璃結(jié)節(jié)型肺腺癌病人臨床病理特征發(fā)現(xiàn)，2例為浸潤(rùn)性肺腺癌，其余10例為微浸潤(rùn)性腺癌[4]。據(jù)此我們定義了年輕、女性、非吸煙人群是磨玻璃結(jié)節(jié)型肺腺癌新的高發(fā)人群。這一結(jié)論在日本學(xué)者的相關(guān)研究中也得到了證實(shí)[5]。GGO肺癌具有早期惰性生長(zhǎng)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低、完整手術(shù)切除后預(yù)后良好等特點(diǎn)，是一類(lèi)特殊的臨床亞型，同時(shí)諸如女性妊娠、化療等行為對(duì)GGO肺癌的自然病程影響甚微[6-7]。因此，現(xiàn)行的肺癌高危人群篩查標(biāo)準(zhǔn)存在一定的局限性。臨床上亟需新的LDCT篩查策略以應(yīng)對(duì)非高危人群的篩查需求。

基于前期大量研究積累，我們首次提出以下基于危險(xiǎn)因素的“低齡、低頻”肺癌篩查新策略(圖1)[8]。第一次肺癌篩查的時(shí)間可以提早到30歲，因其他原因(如急性肺炎、新冠肺部影像學(xué)篩查)而行的胸部CT檢查也可作為肺癌篩查；對(duì)于年齡<50歲的人群，如果初始CT檢查陰性，篩查間隔可以設(shè)置為5～10 年；對(duì)于年齡50～60歲人群，根據(jù)是否存在高危因素(除年齡外)，篩查間隔可以為3～5年；對(duì)于年齡60～70歲人群，根據(jù)是否存在高危因素(除年齡外)，篩查間隔可以為2～3年；對(duì)于年齡≥70歲的人群，篩查間隔為2年。較早的初始篩查年齡有助于達(dá)到早期檢出早期肺癌的目的，而較長(zhǎng)間隔的LDCT隨訪(fǎng)策略能夠減少人群接收CT的輻射劑量。由于LDCT篩查中GGO肺癌多見(jiàn)，延長(zhǎng)隨訪(fǎng)間隔造成腫瘤進(jìn)展可能性小，而在較長(zhǎng)隨訪(fǎng)間隔中出現(xiàn)的新發(fā)GGO很大程度上也是可以治愈的，不影響病人的生存率。

圖1 基于高危因素的“低齡低頻”肺癌篩查策略

二、建立磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌外科診治規(guī)范

1.肺癌術(shù)前檢查精簡(jiǎn)化：美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)(NCCN)指南建議，肺癌病人術(shù)前應(yīng)行氣管鏡、PET-CT/骨掃描、腦磁共振等檢查[9]。然而，早期肺癌尤其是GGO肺癌的長(zhǎng)期預(yù)后較好，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較低。因此可以針對(duì)性地對(duì)GGO肺癌的術(shù)前檢查進(jìn)行簡(jiǎn)化。對(duì)于肺癌病人，術(shù)前支氣管鏡檢查的價(jià)值在于獲取腫瘤的病理診斷、觀(guān)察支氣管內(nèi)腫瘤累及情況以及發(fā)現(xiàn)解剖變異。我們?cè)谇捌诨仡櫺匝芯恐凶C實(shí)，早期GGO肺癌病人術(shù)前支氣管鏡檢查均無(wú)異常[10]，在國(guó)際上首次提出這類(lèi)病人可免去該檢查，并進(jìn)一步通過(guò)多中心前瞻性研究驗(yàn)證了上述結(jié)果[11]。

雖然PET-CT廣泛應(yīng)用于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的檢查，但99mTc放射性核素骨顯像仍被認(rèn)為是針對(duì)骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行術(shù)前檢查的重要手段。放射性核素骨顯像價(jià)格相對(duì)較低，是當(dāng)前國(guó)內(nèi)術(shù)前分期過(guò)程中最常用的骨轉(zhuǎn)移檢測(cè)方式。但是骨轉(zhuǎn)移通常出現(xiàn)在晚期肺癌中，在早期肺癌中骨轉(zhuǎn)移出現(xiàn)概率極低。Li等[12]開(kāi)展的一項(xiàng)回顧性研究在731例臨床分期T1N0肺癌病人中僅發(fā)現(xiàn)了7例骨轉(zhuǎn)移(陽(yáng)性率0.95%)，且其中6例病人出現(xiàn)了骨骼系統(tǒng)的癥狀。而其中的GGO肺癌無(wú)一例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。我中心后續(xù)開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性研究，在691例臨床分期T1N0的GGO肺癌病人中，骨轉(zhuǎn)移的陽(yáng)性率為0[13]。這進(jìn)一步證實(shí)了在GGO型肺癌中，術(shù)前骨顯像是沒(méi)有必要的。

腦部磁共振作為判斷肺癌腦轉(zhuǎn)移的影像學(xué)手段，其結(jié)果可以影響肺癌的治療手段。而我們?cè)谝豁?xiàng)針對(duì)3 392例行術(shù)前腦部磁共振檢查肺癌病人的研究中發(fā)現(xiàn)，臨床IA期肺癌病人發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率為0.7%，這類(lèi)病人結(jié)節(jié)影像學(xué)上均表現(xiàn)為實(shí)性[14]。因此，GGO肺腺癌病人術(shù)前行腦磁共振也無(wú)生存獲益，也可免去該檢查?；谏鲜鲅芯砍晒覀兲岢隽酸槍?duì)GGO肺癌的個(gè)體化、精簡(jiǎn)化術(shù)前檢查流程(圖2)。

圖2 GGO肺癌術(shù)前檢查流程

2.手術(shù)策略的精準(zhǔn)化：早期肺癌傳統(tǒng)手術(shù)方式是肺葉切除術(shù)加縱隔淋巴結(jié)清掃。由于磨玻璃型肺結(jié)節(jié)病人良好的長(zhǎng)期生存情況，傳統(tǒng)根治性肺葉切除術(shù)聯(lián)合系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃可能不再適用于部分周?chē)虶GO肺癌病人。目前，針對(duì)磨玻璃結(jié)節(jié)的最佳手術(shù)策略正面臨著以下挑戰(zhàn)：(1)最佳手術(shù)方式的選擇；(2)術(shù)中指導(dǎo)手術(shù)方式的臨床手段；(3)系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃在磨玻璃結(jié)節(jié)手術(shù)中的必要性。

對(duì)于近年來(lái)臨床上越來(lái)越多的肺小結(jié)節(jié)及磨玻璃結(jié)節(jié)，是否能僅通過(guò)亞肺葉切除以在保證臨床療效(術(shù)后復(fù)發(fā)及長(zhǎng)期生存)的基礎(chǔ)上保留更多的正常肺組織，是多數(shù)研究者所關(guān)注的重大臨床問(wèn)題。我們最早于2016年報(bào)道了803例臨床Ⅰ期的周?chē)头蜗侔┎∪耍l(fā)現(xiàn)術(shù)中冰凍病理診斷原位腺癌/微浸潤(rùn)腺癌與術(shù)后石蠟病理的一致率達(dá)到96.1%。對(duì)于術(shù)中冰凍病理診斷為原位腺癌/微浸潤(rùn)腺癌的病人僅行亞肺葉切除，不清掃縱隔淋巴結(jié)，其5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)100%[15]，提示亞肺葉切除可能是足夠的。術(shù)中冰凍病檢指導(dǎo)亞肺葉切除的手術(shù)治療策略，是國(guó)際上早期肺癌個(gè)體化外科治療的重大進(jìn)步。即使如此，仍有小部分病人術(shù)中被診斷為不典型腺瘤樣增生/原位腺癌/微浸潤(rùn)腺癌而術(shù)后石蠟病理診斷為浸潤(rùn)性腺癌。我們也對(duì)這部分病人展開(kāi)研究，結(jié)果表明，對(duì)于術(shù)中冰凍病檢“低估”的肺癌病人，行亞肺葉切除術(shù)后5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率仍為100%[16]。以上研究結(jié)果提示，術(shù)中冰凍檢查在指導(dǎo)早期肺癌或GGO手術(shù)方式中的可行性。我們進(jìn)一步通過(guò)采集1 644例原位腺癌/微浸潤(rùn)腺癌病人的回顧性樣本數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，亞肺葉切除組與肺葉切除組術(shù)后5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率均為100%，且前者發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥的概率顯著少于后者[17]；延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間，發(fā)現(xiàn)原位腺癌/微浸潤(rùn)腺癌或影像學(xué)純磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌行亞肺葉切除術(shù)后10年無(wú)復(fù)發(fā)生存率仍為100%，進(jìn)一步明確了GGO肺腺癌行亞肺葉切除的指征。日本臨床腫瘤研究組(JCOG)0804研究探討了亞肺葉切除術(shù)在直徑≤2 cm并且CTR≤0.25 GGO病灶中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)該組病人的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)到99.7%，也同樣證實(shí)了我們的前期研究結(jié)果[18]。

除了術(shù)前通過(guò)影像學(xué)特征判斷手術(shù)方式之外，術(shù)中冰凍病理檢查也是用于指導(dǎo)GGO手術(shù)策略的有效手段之一。我們研究了803例臨床Ⅰ期的周?chē)头蜗侔┎∪耍l(fā)現(xiàn)術(shù)中冰凍病理診斷原位腺癌/微浸潤(rùn)腺癌與術(shù)后石蠟病理的一致率達(dá)到96.1%。對(duì)于術(shù)中冰凍病理診斷為原位腺癌/微浸潤(rùn)腺癌的病人僅行亞肺葉切除，不清掃縱隔淋巴結(jié)，其5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)100%[15]。

肺癌手術(shù)的原則是最大限度切除病變組織以及最大限度保留正常肺組織，精準(zhǔn)化手術(shù)聚焦的另一個(gè)問(wèn)題是淋巴結(jié)清掃的范圍。在優(yōu)化手術(shù)過(guò)程中，我們首先系統(tǒng)地分析了早期肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的規(guī)律，并建立了縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的定量預(yù)測(cè)模型。Zhang等[19]進(jìn)一步在2 749例肺癌病人中，總結(jié)出基于腫瘤部位、影像特征及病理類(lèi)型的重要淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律，針對(duì)不同病人制定了系統(tǒng)性、選擇性或不需要縱隔淋巴結(jié)清掃的個(gè)體化淋巴結(jié)清掃策略，其中磨玻璃成分≥50%肺癌病人無(wú)需清掃淋巴結(jié)。此外，由于原位、微浸潤(rùn)和貼壁亞型為主型的腺癌病人不發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此，術(shù)中冰凍病理對(duì)淋巴結(jié)清掃也具一定指導(dǎo)作用，而系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃可能造成額外的結(jié)構(gòu)損傷及術(shù)后并發(fā)癥?；谝陨涎芯?，GGO肺癌病人可能無(wú)需系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃，但這仍需要臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。目前，本中心正在開(kāi)展有關(guān)選擇性縱隔淋巴結(jié)清掃策略的前瞻性觀(guān)察性研究，以及一項(xiàng)T1期磨玻璃結(jié)節(jié)型浸潤(rùn)性肺腺癌術(shù)中清掃與不清掃縱隔淋巴結(jié)的多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究。

三、精細(xì)化肺癌術(shù)后隨訪(fǎng)策略

肺癌病人術(shù)后的隨訪(fǎng)是早期發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的重要手段。然而國(guó)際上對(duì)于肺癌病人術(shù)后隨訪(fǎng)的策略，包括隨訪(fǎng)的時(shí)間間隔和隨訪(fǎng)所采取的影像檢查長(zhǎng)期以來(lái)缺乏共識(shí)。指南推薦所有早期肺癌病人術(shù)后2～3年每6個(gè)月復(fù)查CT，隨后每年復(fù)查CT，不同病人間缺乏個(gè)體化指導(dǎo)意見(jiàn)。個(gè)體化的隨訪(fǎng)應(yīng)當(dāng)針對(duì)某個(gè)部位復(fù)發(fā)“高?！钡牟∪瞬扇♂槍?duì)相應(yīng)部位的影像檢查以早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，而對(duì)“低?！钡牟∪藙t應(yīng)當(dāng)避免不必要的檢查造成的身心創(chuàng)傷和醫(yī)療資源浪費(fèi)。精準(zhǔn)區(qū)分復(fù)發(fā)“高?！焙汀暗臀！辈∪耸侵贫▊€(gè)體化隨訪(fǎng)策略的關(guān)鍵。我們首先建立了基于臨床病理特征的ⅠA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型[20]。隨后，我們通過(guò)多中心大樣本的研究，在國(guó)際上首創(chuàng)部位特異性的肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)網(wǎng)頁(yè)版預(yù)測(cè)模型。該預(yù)測(cè)模型能夠分別計(jì)算胸、腹、頸、腦、骨各個(gè)部位的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)隨訪(fǎng)過(guò)程中不同影像學(xué)檢查手段的選擇，并且能夠根據(jù)不同的術(shù)后隨訪(fǎng)時(shí)間，計(jì)算動(dòng)態(tài)的條件復(fù)發(fā)概率，更加貼近臨床工作實(shí)際[21]。根據(jù)該模型所開(kāi)發(fā)的智能預(yù)測(cè)軟件已應(yīng)用于臨床工作(網(wǎng)址：http://nsclc.cn/)。只需在網(wǎng)頁(yè)上輸入某個(gè)病人的臨床病理信息和隨訪(fǎng)時(shí)間的信息，就能夠計(jì)算得出個(gè)體化的動(dòng)態(tài)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，為病人制定個(gè)體化的術(shù)后隨訪(fǎng)策略。目前，該預(yù)測(cè)模型網(wǎng)站的訪(fǎng)問(wèn)量已經(jīng)超過(guò)30萬(wàn)次。我們進(jìn)一步在1 500余例行常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)肺腺癌隊(duì)列中，將EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)基因突變狀態(tài)結(jié)合臨床病理特征預(yù)測(cè)肺腺癌術(shù)后腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，在分子水平上提升部位特異性復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)效能[22]。此外如前所述，病理診斷為原位腺癌與微浸潤(rùn)腺癌的病人術(shù)后5年甚至10年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為100%[17]，我們提出對(duì)于這部分病人可延長(zhǎng)術(shù)后隨訪(fǎng)間隔至3～5年，減少輻射劑量，節(jié)省醫(yī)療資源。

四、過(guò)度診斷與過(guò)度治療

目前，對(duì)于GGO的過(guò)度診斷與過(guò)度治療尚無(wú)明確定義，可以認(rèn)為，若篩查發(fā)現(xiàn)的肺癌不經(jīng)治療也不會(huì)影響病人的壽命，則對(duì)其行手術(shù)切除可能會(huì)構(gòu)成過(guò)度診斷與過(guò)度治療。針對(duì)GGO結(jié)節(jié)型肺癌，我們提出了“浸潤(rùn)前肺腺癌外科手術(shù)策略”個(gè)體化診療原則：第一，避免將良性病變當(dāng)作惡性病變治療。美國(guó)國(guó)家肺部篩查試驗(yàn)(NLST)手術(shù)切除肺結(jié)節(jié)良性率達(dá)24.4%。國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)建議良性比例應(yīng)控制在15%以下。我們對(duì)于首次發(fā)現(xiàn)的GGO結(jié)節(jié)，常規(guī)先進(jìn)行6～12個(gè)月的CT隨訪(fǎng)，良性病變可能會(huì)在隨訪(fǎng)過(guò)程中消失，而持續(xù)存在的GGO結(jié)節(jié)則絕大多數(shù)為惡性。采用這一策略，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院GGO手術(shù)的良性率由2010～2014年的6.4%降至2015～2019年的3.2%[23]，顯著降低GGO手術(shù)良性比例。第二，避免將原位及微浸潤(rùn)肺癌當(dāng)作浸潤(rùn)性肺癌治療，精簡(jiǎn)術(shù)前檢查，縮小手術(shù)切除范圍，延長(zhǎng)術(shù)后隨訪(fǎng)時(shí)間間隔。第三，避免將緩慢進(jìn)展的肺癌當(dāng)作迅速進(jìn)展的肺癌治療，手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇應(yīng)當(dāng)不影響病人的人生軌跡和職業(yè)生涯。

五、展望

綜上所述，中國(guó)年輕、女性、非吸煙人群是肺癌新的高發(fā)人群，且以磨玻璃結(jié)節(jié)型肺癌為主。針對(duì)這類(lèi)病人群體，我們?cè)诩韧胺伟┦中g(shù)微創(chuàng)3.0”的基礎(chǔ)上，創(chuàng)新性地提出了“肺癌全程微創(chuàng)3.0”的診療體系,體現(xiàn)肺癌篩查策略的個(gè)體化、術(shù)前檢查的精簡(jiǎn)化、術(shù)中指導(dǎo)手術(shù)方式的精準(zhǔn)化以及術(shù)后隨訪(fǎng)策略的精細(xì)化。肺癌診斷和治療模式的轉(zhuǎn)變不僅節(jié)省了醫(yī)療資源，減少了病人的系統(tǒng)性創(chuàng)傷，而且有效延長(zhǎng)了病人的生存時(shí)間，提高了病人的生活質(zhì)量，讓病人“活得更長(zhǎng)、活得更好”。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)：鄧朝強(qiáng)、張寧負(fù)責(zé)文獻(xiàn)搜集、數(shù)據(jù)分析；傅方求、張揚(yáng)、陳海泉負(fù)責(zé)文章選題設(shè)計(jì)、主導(dǎo)研究實(shí)施；全體作者參與文章撰寫(xiě)和文章審閱。