蘭益會 劉偉康 余丹 馬婭蔓 王珍貞 劉春冬

（湖州學院 浙江湖州 313000）

藥物研發(fā)產(chǎn)生的新化學物質中多數(shù)是疏水性或水溶性較差的物質，而疏水性藥物的制劑開發(fā)一直是制藥行業(yè)面臨的具有挑戰(zhàn)性的難題［1-2］。近年來，大量研究報道了采用載藥輔料改善藥物溶解度的措施，包括聚乙二醇、聚維酮、脂質體、介孔硅等材料取得了良好效果。其中，采用殼聚糖及其衍生物進行加載，因具有穩(wěn)定性好、包封率高、釋藥可控等優(yōu)點受到重視［3］。

殼聚糖是甲殼素脫乙?；玫降囊环N天然多糖，已廣泛應用于醫(yī)藥、食品、農(nóng)業(yè)和環(huán)境保護等各個領域［4-5］。然而，殼聚糖水溶性差，限制了其在藥學中的應用。為拓寬殼聚糖的應用范圍，大量研究對殼聚糖進行結構改造，并在難溶性藥物增溶研究中得了重要進展［6］。

1 兩親性殼聚糖簡介

兩親性殼聚糖是在殼聚糖主鏈中引入疏水基團和親水基團，以此改善殼聚糖的溶解性、黏著性和載藥能力。該類物質在溶劑中，親油部分相互聚集，形成膠束內(nèi)核，而親水部分則形成膠束的親水外殼。這種排列規(guī)則的核—殼結構，體內(nèi)穩(wěn)定性高，組織滲透性好，是加載疏水性藥物的理想載體。

近年來，本課題組設計并合成了系列N，N，N-三甲基-O-烷基殼聚糖，產(chǎn)物具有典型的兩親性?；谄淞己玫淖越M裝性能，已成功應用于肽核酸、阿昔洛韋的包封，顯著改善了藥物的細胞攝取性能，提高了藥物的生物利用度［7-8］。

2 兩親性殼聚糖對疏水性藥物的增溶作用

2.1 N-取代殼聚糖

殼聚糖中的氨基具有很強的親核能力，是結構修飾的理想活性基團，主要的反應有N-烷基化反應、氨基與酰鹵或者酸酐的?；磻取hang C 等［9］以脂肪醛為原料，采用席夫堿反應，將烷基鏈連接到殼聚糖氨基上，同時，將部分氨基季銨鹽化，制備了兩親性N-辛基-N-三甲基殼聚糖（OTMCS）。產(chǎn)物與10-羥基喜樹堿通過自組裝作用形成聚合物膠束體系，從而實現(xiàn)對藥物的有效加載。10-羥基喜樹堿在水溶液中的溶解度由2ng/mL 提高到1.9mg/mL。N-取代兩親性殼聚糖的設計也可以利用活性分子的結構特點，Wang J等［10］將脫氧膽酸共價連接到殼聚糖氨基作為疏水基團，將維生素B12共價連接作為親水基團，以此建構兩親性殼聚糖衍生物（Chit-DC-VB12），所建構的載藥體系不僅增加了黃芩苷的溶解度，而且顯著提高了黃芩苷的生物利用度。利用膽酸作為疏水基團構建的兩親性殼聚糖還可用于疏水性藥物紫杉醇的增溶，Pan Z等［11］將膽酸結構共價連接在殼聚糖氨基上，同時，將二羥丙基修飾氨基，得到兩親性殼聚糖衍生物DHPCS-CHO。該物質加載紫杉醇形成的載藥納米粒粒徑為（212.4±3.1）nm，并表現(xiàn)出良好的緩釋性能和抗腫瘤活性。

2.2 N,O-取代殼聚糖

殼聚糖中羥基也具有一定的親核能力，利用其特性反應，可構建N，O-取代殼聚糖。最經(jīng)典的一種方法是將羥基羧甲基化，以此引入親水基團，在此基礎上，通過氨基引入疏水基團。Kamari A 等［12］將油酰氯與殼聚糖氨基反應以酰胺鍵形式引入油?；?，制備了N-油酰-O-羧甲基殼聚糖，該物質可與魚藤酮形成載藥膠束，藥物包封率達97%，負載量為0.97%，魚藤酮在水中的溶解度比游離魚藤酮提高了39.5～48.5 倍。也有研究將6 個碳鏈長度的己基連接到殼聚糖氨基上，獲得兩親性N-己基-O-羧甲基殼聚糖（CHC）［13］，該物質可以加載抗癌藥物順鉑（CDDP）和去甲氧基姜黃素，構建雙藥物遞送系統(tǒng)，實現(xiàn)對藥物的增溶。細胞實驗表明，載藥納米粒能高效地被肺癌細胞吸收，與未加載藥物相比具有更好的抗癌效果。Tan YL 等［14］利用葉酸的羧基與羧甲基殼聚糖中的氨基進行酰胺化反應，合成了N-葉酸-O-羧甲基-殼聚糖，并以阿霉素（DOX）為疏水性模型藥物，阿霉素的加載率達到了（28.81±0.05）%。

兩親性N，O-取代殼聚糖中親水端的設計還可以引入季銨陽離子。Silva DS 等［15］將三甲基銨引入到殼聚糖氨基上，同時，將十四烷?；〈鷼ぞ厶橇u基制備了兩親性殼聚糖DMCat，產(chǎn)物可通過自組裝法加載姜黃素形成載藥膠束，載藥膠束不僅增加了姜黃素的溶解度，而且具有良好的靶向腫瘤細胞特性。也有研究將三乙基銨引入到殼聚糖氨基上，制備了兩親性殼聚糖DEAE-CMC［16］，該物質不僅具有優(yōu)異的生物安全性，而且能有效加載VB12，載藥膠束具有良好的緩釋效果。

2.3 殼聚糖接枝共聚物

利用殼聚糖中的氨基和羥基的反應活性，可以進行高分子接枝修飾，最常用的修飾基為聚乙二醇（PEG）。Najafabadi AH 等［17］將PEG 偶聯(lián)到殼聚糖的羥基上，采用陰離子沉淀法，制備了載異丙酚納米粒，證實了該種結構的良好載藥能力和穩(wěn)定的緩釋特性。Shi Z等［18］將PEG共價連接至殼聚糖氨基上，形成親水端，并且將脫氧膽酸（DCA）引入構成疏水端，制備了一種新型的兩親性聚合物（CS-DCA-PEG），該物質能有效加載DOX，顯著提高了疏水性藥物DOX 的有效濃度。Hsiao MH等［19］利用殼聚糖氨基的反應活性，分別引入己?；蚉EG，制備了兩親性殼聚糖CP6C，以紫杉醇（PTX）為疏水性藥物模型，構建了CP6C-PTX 納米遞藥系統(tǒng)，實現(xiàn)了藥物的高效跨細胞膜轉運，顯著提高了藥物的生物利用度。

此外，高分子基團的引入也可以采用聚合法。常用的策略是采用開環(huán)聚合反應，例如，Lu HW 等［20］以乳酸為單體，采用原位開環(huán)聚合法實現(xiàn)了殼聚糖羥基、氨基的聚乳酸取代，合成了兩親性殼聚糖CS-PLA，該物質能有效包封吲哚美辛，形成的載藥膠束表現(xiàn)出良好的緩釋性能。也有研究采用開環(huán)聚合法改造殼聚糖制備植入劑用輔料，聚己內(nèi)酯接枝修飾的殼聚糖不僅具有兩親性，而且還表現(xiàn)出優(yōu)異的生物可吸收性，加載紫杉醇后可開發(fā)成植入劑［21］。采用聚合法改造殼聚糖結構過程中，在引入高分子基團的同時，還可以引入其他修飾基團，從而進一步提高修飾物的水溶性和載藥性能。例如，N-聚丙烯酸-N-己基-O-羧甲基殼聚糖中的羧甲基顯著改善了殼聚糖的水溶性，而己基的引入也進一步提高了產(chǎn)物對疏水性藥物的加載作用［22］。

3 展望

兩親性殼聚糖具有良好的生物安全性能、更寬的pH 范圍、更好的黏附著力和溶解性。在水溶液中，自組裝成親水基向外、疏水基在內(nèi)的締合體，其疏水性的內(nèi)核可為疏水性藥物提供高效的裝載空間，而親水性的外殼則提供了核心與周圍水溶液之間穩(wěn)定的界面，保護敏感物質免受環(huán)境刺激，延長藥物循環(huán)時間，減少藥物對正常細胞的副作用。

兩親性殼聚糖對疏水性藥物普遍具有較高的包封率和優(yōu)良的緩釋性能，是加載該類藥物的理想載體材料?；趦捎H性殼聚糖開發(fā)的載藥體系本身具有良好的水溶性，可以顯著改善疏水性藥物水溶性差的缺陷。而且，多數(shù)兩親性殼聚糖帶有較高密度的正電荷，可以促進載藥體系與靶細胞膜的高效結合及跨細胞膜轉運，從而提高藥物的生物利用度。近年來，隨著對兩親性殼聚糖載體研究的不斷深入，研究人員成功開發(fā)了具有pH值條件響應、溫度敏感型及還原敏感型等新型功能性載藥體系，進一步擴大其在藥物遞送中的優(yōu)勢［23-24］。

迄今，眾多類型的兩親性殼聚糖被成功開發(fā)，兩親性殼聚糖的結構與載藥性能、釋藥性能的構效關系可能是今后研究的方向之一，以此可以更有針對性地對殼聚糖進行結構改造。此外，完善兩親性殼聚糖載藥系統(tǒng)的體內(nèi)評價，積極開展后續(xù)制劑開發(fā)研究，將是其走向臨床應用的重要環(huán)節(jié)。