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        兩親性殼聚糖對(duì)疏水性藥物增溶作用研究進(jìn)展

        2022-09-22 09:20:26蘭益會(huì)劉偉康余丹馬婭蔓王珍貞劉春冬
        科技創(chuàng)新導(dǎo)報(bào) 2022年17期
        關(guān)鍵詞:兩親性載藥親水

        蘭益會(huì) 劉偉康 余丹 馬婭蔓 王珍貞 劉春冬

        (湖州學(xué)院 浙江湖州 313000)

        藥物研發(fā)產(chǎn)生的新化學(xué)物質(zhì)中多數(shù)是疏水性或水溶性較差的物質(zhì),而疏水性藥物的制劑開發(fā)一直是制藥行業(yè)面臨的具有挑戰(zhàn)性的難題[1-2]。近年來(lái),大量研究報(bào)道了采用載藥輔料改善藥物溶解度的措施,包括聚乙二醇、聚維酮、脂質(zhì)體、介孔硅等材料取得了良好效果。其中,采用殼聚糖及其衍生物進(jìn)行加載,因具有穩(wěn)定性好、包封率高、釋藥可控等優(yōu)點(diǎn)受到重視[3]。

        殼聚糖是甲殼素脫乙?;玫降囊环N天然多糖,已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、農(nóng)業(yè)和環(huán)境保護(hù)等各個(gè)領(lǐng)域[4-5]。然而,殼聚糖水溶性差,限制了其在藥學(xué)中的應(yīng)用。為拓寬殼聚糖的應(yīng)用范圍,大量研究對(duì)殼聚糖進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,并在難溶性藥物增溶研究中得了重要進(jìn)展[6]。

        1 兩親性殼聚糖簡(jiǎn)介

        兩親性殼聚糖是在殼聚糖主鏈中引入疏水基團(tuán)和親水基團(tuán),以此改善殼聚糖的溶解性、黏著性和載藥能力。該類物質(zhì)在溶劑中,親油部分相互聚集,形成膠束內(nèi)核,而親水部分則形成膠束的親水外殼。這種排列規(guī)則的核—?dú)そY(jié)構(gòu),體內(nèi)穩(wěn)定性高,組織滲透性好,是加載疏水性藥物的理想載體。

        近年來(lái),本課題組設(shè)計(jì)并合成了系列N,N,N-三甲基-O-烷基殼聚糖,產(chǎn)物具有典型的兩親性?;谄淞己玫淖越M裝性能,已成功應(yīng)用于肽核酸、阿昔洛韋的包封,顯著改善了藥物的細(xì)胞攝取性能,提高了藥物的生物利用度[7-8]。

        2 兩親性殼聚糖對(duì)疏水性藥物的增溶作用

        2.1 N-取代殼聚糖

        殼聚糖中的氨基具有很強(qiáng)的親核能力,是結(jié)構(gòu)修飾的理想活性基團(tuán),主要的反應(yīng)有N-烷基化反應(yīng)、氨基與酰鹵或者酸酐的酰化反應(yīng)等。Zhang C 等[9]以脂肪醛為原料,采用席夫堿反應(yīng),將烷基鏈連接到殼聚糖氨基上,同時(shí),將部分氨基季銨鹽化,制備了兩親性N-辛基-N-三甲基殼聚糖(OTMCS)。產(chǎn)物與10-羥基喜樹堿通過(guò)自組裝作用形成聚合物膠束體系,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的有效加載。10-羥基喜樹堿在水溶液中的溶解度由2ng/mL 提高到1.9mg/mL。N-取代兩親性殼聚糖的設(shè)計(jì)也可以利用活性分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),Wang J等[10]將脫氧膽酸共價(jià)連接到殼聚糖氨基作為疏水基團(tuán),將維生素B12共價(jià)連接作為親水基團(tuán),以此建構(gòu)兩親性殼聚糖衍生物(Chit-DC-VB12),所建構(gòu)的載藥體系不僅增加了黃芩苷的溶解度,而且顯著提高了黃芩苷的生物利用度。利用膽酸作為疏水基團(tuán)構(gòu)建的兩親性殼聚糖還可用于疏水性藥物紫杉醇的增溶,Pan Z等[11]將膽酸結(jié)構(gòu)共價(jià)連接在殼聚糖氨基上,同時(shí),將二羥丙基修飾氨基,得到兩親性殼聚糖衍生物DHPCS-CHO。該物質(zhì)加載紫杉醇形成的載藥納米粒粒徑為(212.4±3.1)nm,并表現(xiàn)出良好的緩釋性能和抗腫瘤活性。

        2.2 N,O-取代殼聚糖

        殼聚糖中羥基也具有一定的親核能力,利用其特性反應(yīng),可構(gòu)建N,O-取代殼聚糖。最經(jīng)典的一種方法是將羥基羧甲基化,以此引入親水基團(tuán),在此基礎(chǔ)上,通過(guò)氨基引入疏水基團(tuán)。Kamari A 等[12]將油酰氯與殼聚糖氨基反應(yīng)以酰胺鍵形式引入油?;?,制備了N-油酰-O-羧甲基殼聚糖,該物質(zhì)可與魚藤酮形成載藥膠束,藥物包封率達(dá)97%,負(fù)載量為0.97%,魚藤酮在水中的溶解度比游離魚藤酮提高了39.5~48.5 倍。也有研究將6 個(gè)碳鏈長(zhǎng)度的己基連接到殼聚糖氨基上,獲得兩親性N-己基-O-羧甲基殼聚糖(CHC)[13],該物質(zhì)可以加載抗癌藥物順鉑(CDDP)和去甲氧基姜黃素,構(gòu)建雙藥物遞送系統(tǒng),實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的增溶。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明,載藥納米粒能高效地被肺癌細(xì)胞吸收,與未加載藥物相比具有更好的抗癌效果。Tan YL 等[14]利用葉酸的羧基與羧甲基殼聚糖中的氨基進(jìn)行酰胺化反應(yīng),合成了N-葉酸-O-羧甲基-殼聚糖,并以阿霉素(DOX)為疏水性模型藥物,阿霉素的加載率達(dá)到了(28.81±0.05)%。

        兩親性N,O-取代殼聚糖中親水端的設(shè)計(jì)還可以引入季銨陽(yáng)離子。Silva DS 等[15]將三甲基銨引入到殼聚糖氨基上,同時(shí),將十四烷?;〈鷼ぞ厶橇u基制備了兩親性殼聚糖DMCat,產(chǎn)物可通過(guò)自組裝法加載姜黃素形成載藥膠束,載藥膠束不僅增加了姜黃素的溶解度,而且具有良好的靶向腫瘤細(xì)胞特性。也有研究將三乙基銨引入到殼聚糖氨基上,制備了兩親性殼聚糖DEAE-CMC[16],該物質(zhì)不僅具有優(yōu)異的生物安全性,而且能有效加載VB12,載藥膠束具有良好的緩釋效果。

        2.3 殼聚糖接枝共聚物

        利用殼聚糖中的氨基和羥基的反應(yīng)活性,可以進(jìn)行高分子接枝修飾,最常用的修飾基為聚乙二醇(PEG)。Najafabadi AH 等[17]將PEG 偶聯(lián)到殼聚糖的羥基上,采用陰離子沉淀法,制備了載異丙酚納米粒,證實(shí)了該種結(jié)構(gòu)的良好載藥能力和穩(wěn)定的緩釋特性。Shi Z等[18]將PEG共價(jià)連接至殼聚糖氨基上,形成親水端,并且將脫氧膽酸(DCA)引入構(gòu)成疏水端,制備了一種新型的兩親性聚合物(CS-DCA-PEG),該物質(zhì)能有效加載DOX,顯著提高了疏水性藥物DOX 的有效濃度。Hsiao MH等[19]利用殼聚糖氨基的反應(yīng)活性,分別引入己?;蚉EG,制備了兩親性殼聚糖CP6C,以紫杉醇(PTX)為疏水性藥物模型,構(gòu)建了CP6C-PTX 納米遞藥系統(tǒng),實(shí)現(xiàn)了藥物的高效跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn),顯著提高了藥物的生物利用度。

        此外,高分子基團(tuán)的引入也可以采用聚合法。常用的策略是采用開環(huán)聚合反應(yīng),例如,Lu HW 等[20]以乳酸為單體,采用原位開環(huán)聚合法實(shí)現(xiàn)了殼聚糖羥基、氨基的聚乳酸取代,合成了兩親性殼聚糖CS-PLA,該物質(zhì)能有效包封吲哚美辛,形成的載藥膠束表現(xiàn)出良好的緩釋性能。也有研究采用開環(huán)聚合法改造殼聚糖制備植入劑用輔料,聚己內(nèi)酯接枝修飾的殼聚糖不僅具有兩親性,而且還表現(xiàn)出優(yōu)異的生物可吸收性,加載紫杉醇后可開發(fā)成植入劑[21]。采用聚合法改造殼聚糖結(jié)構(gòu)過(guò)程中,在引入高分子基團(tuán)的同時(shí),還可以引入其他修飾基團(tuán),從而進(jìn)一步提高修飾物的水溶性和載藥性能。例如,N-聚丙烯酸-N-己基-O-羧甲基殼聚糖中的羧甲基顯著改善了殼聚糖的水溶性,而己基的引入也進(jìn)一步提高了產(chǎn)物對(duì)疏水性藥物的加載作用[22]。

        3 展望

        兩親性殼聚糖具有良好的生物安全性能、更寬的pH 范圍、更好的黏附著力和溶解性。在水溶液中,自組裝成親水基向外、疏水基在內(nèi)的締合體,其疏水性的內(nèi)核可為疏水性藥物提供高效的裝載空間,而親水性的外殼則提供了核心與周圍水溶液之間穩(wěn)定的界面,保護(hù)敏感物質(zhì)免受環(huán)境刺激,延長(zhǎng)藥物循環(huán)時(shí)間,減少藥物對(duì)正常細(xì)胞的副作用。

        兩親性殼聚糖對(duì)疏水性藥物普遍具有較高的包封率和優(yōu)良的緩釋性能,是加載該類藥物的理想載體材料?;趦捎H性殼聚糖開發(fā)的載藥體系本身具有良好的水溶性,可以顯著改善疏水性藥物水溶性差的缺陷。而且,多數(shù)兩親性殼聚糖帶有較高密度的正電荷,可以促進(jìn)載藥體系與靶細(xì)胞膜的高效結(jié)合及跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn),從而提高藥物的生物利用度。近年來(lái),隨著對(duì)兩親性殼聚糖載體研究的不斷深入,研究人員成功開發(fā)了具有pH值條件響應(yīng)、溫度敏感型及還原敏感型等新型功能性載藥體系,進(jìn)一步擴(kuò)大其在藥物遞送中的優(yōu)勢(shì)[23-24]。

        迄今,眾多類型的兩親性殼聚糖被成功開發(fā),兩親性殼聚糖的結(jié)構(gòu)與載藥性能、釋藥性能的構(gòu)效關(guān)系可能是今后研究的方向之一,以此可以更有針對(duì)性地對(duì)殼聚糖進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。此外,完善兩親性殼聚糖載藥系統(tǒng)的體內(nèi)評(píng)價(jià),積極開展后續(xù)制劑開發(fā)研究,將是其走向臨床應(yīng)用的重要環(huán)節(jié)。

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