蘭益會(huì) 劉偉康 余丹 馬婭蔓 王珍貞 劉春冬

（湖州學(xué)院 浙江湖州 313000）

藥物研發(fā)產(chǎn)生的新化學(xué)物質(zhì)中多數(shù)是疏水性或水溶性較差的物質(zhì)，而疏水性藥物的制劑開發(fā)一直是制藥行業(yè)面臨的具有挑戰(zhàn)性的難題［1-2］。近年來(lái)，大量研究報(bào)道了采用載藥輔料改善藥物溶解度的措施，包括聚乙二醇、聚維酮、脂質(zhì)體、介孔硅等材料取得了良好效果。其中，采用殼聚糖及其衍生物進(jìn)行加載，因具有穩(wěn)定性好、包封率高、釋藥可控等優(yōu)點(diǎn)受到重視［3］。

殼聚糖是甲殼素脫乙?；玫降囊环N天然多糖，已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、農(nóng)業(yè)和環(huán)境保護(hù)等各個(gè)領(lǐng)域［4-5］。然而，殼聚糖水溶性差，限制了其在藥學(xué)中的應(yīng)用。為拓寬殼聚糖的應(yīng)用范圍，大量研究對(duì)殼聚糖進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，并在難溶性藥物增溶研究中得了重要進(jìn)展［6］。

1 兩親性殼聚糖簡(jiǎn)介

兩親性殼聚糖是在殼聚糖主鏈中引入疏水基團(tuán)和親水基團(tuán)，以此改善殼聚糖的溶解性、黏著性和載藥能力。該類物質(zhì)在溶劑中，親油部分相互聚集，形成膠束內(nèi)核，而親水部分則形成膠束的親水外殼。這種排列規(guī)則的核—?dú)そY(jié)構(gòu)，體內(nèi)穩(wěn)定性高，組織滲透性好，是加載疏水性藥物的理想載體。

近年來(lái)，本課題組設(shè)計(jì)并合成了系列N，N，N-三甲基-O-烷基殼聚糖，產(chǎn)物具有典型的兩親性?；谄淞己玫淖越M裝性能，已成功應(yīng)用于肽核酸、阿昔洛韋的包封，顯著改善了藥物的細(xì)胞攝取性能，提高了藥物的生物利用度［7-8］。

2 兩親性殼聚糖對(duì)疏水性藥物的增溶作用

2.1 N-取代殼聚糖

殼聚糖中的氨基具有很強(qiáng)的親核能力，是結(jié)構(gòu)修飾的理想活性基團(tuán)，主要的反應(yīng)有N-烷基化反應(yīng)、氨基與酰鹵或者酸酐的酰化反應(yīng)等。Zhang C 等［9］以脂肪醛為原料，采用席夫堿反應(yīng)，將烷基鏈連接到殼聚糖氨基上，同時(shí)，將部分氨基季銨鹽化，制備了兩親性N-辛基-N-三甲基殼聚糖（OTMCS）。產(chǎn)物與10-羥基喜樹堿通過(guò)自組裝作用形成聚合物膠束體系，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的有效加載。10-羥基喜樹堿在水溶液中的溶解度由2ng/mL 提高到1.9mg/mL。N-取代兩親性殼聚糖的設(shè)計(jì)也可以利用活性分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，Wang J等［10］將脫氧膽酸共價(jià)連接到殼聚糖氨基作為疏水基團(tuán)，將維生素B12共價(jià)連接作為親水基團(tuán)，以此建構(gòu)兩親性殼聚糖衍生物（Chit-DC-VB12），所建構(gòu)的載藥體系不僅增加了黃芩苷的溶解度，而且顯著提高了黃芩苷的生物利用度。利用膽酸作為疏水基團(tuán)構(gòu)建的兩親性殼聚糖還可用于疏水性藥物紫杉醇的增溶，Pan Z等［11］將膽酸結(jié)構(gòu)共價(jià)連接在殼聚糖氨基上，同時(shí)，將二羥丙基修飾氨基，得到兩親性殼聚糖衍生物DHPCS-CHO。該物質(zhì)加載紫杉醇形成的載藥納米粒粒徑為（212.4±3.1）nm，并表現(xiàn)出良好的緩釋性能和抗腫瘤活性。

2.2 N,O-取代殼聚糖

殼聚糖中羥基也具有一定的親核能力，利用其特性反應(yīng)，可構(gòu)建N，O-取代殼聚糖。最經(jīng)典的一種方法是將羥基羧甲基化，以此引入親水基團(tuán)，在此基礎(chǔ)上，通過(guò)氨基引入疏水基團(tuán)。Kamari A 等［12］將油酰氯與殼聚糖氨基反應(yīng)以酰胺鍵形式引入油?；?，制備了N-油酰-O-羧甲基殼聚糖，該物質(zhì)可與魚藤酮形成載藥膠束，藥物包封率達(dá)97%，負(fù)載量為0.97%，魚藤酮在水中的溶解度比游離魚藤酮提高了39.5～48.5 倍。也有研究將6 個(gè)碳鏈長(zhǎng)度的己基連接到殼聚糖氨基上，獲得兩親性N-己基-O-羧甲基殼聚糖（CHC）［13］，該物質(zhì)可以加載抗癌藥物順鉑（CDDP）和去甲氧基姜黃素，構(gòu)建雙藥物遞送系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的增溶。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，載藥納米粒能高效地被肺癌細(xì)胞吸收，與未加載藥物相比具有更好的抗癌效果。Tan YL 等［14］利用葉酸的羧基與羧甲基殼聚糖中的氨基進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，合成了N-葉酸-O-羧甲基-殼聚糖，并以阿霉素（DOX）為疏水性模型藥物，阿霉素的加載率達(dá)到了（28.81±0.05）%。

兩親性N，O-取代殼聚糖中親水端的設(shè)計(jì)還可以引入季銨陽(yáng)離子。Silva DS 等［15］將三甲基銨引入到殼聚糖氨基上，同時(shí)，將十四烷?；〈鷼ぞ厶橇u基制備了兩親性殼聚糖DMCat，產(chǎn)物可通過(guò)自組裝法加載姜黃素形成載藥膠束，載藥膠束不僅增加了姜黃素的溶解度，而且具有良好的靶向腫瘤細(xì)胞特性。也有研究將三乙基銨引入到殼聚糖氨基上，制備了兩親性殼聚糖DEAE-CMC［16］，該物質(zhì)不僅具有優(yōu)異的生物安全性，而且能有效加載VB12，載藥膠束具有良好的緩釋效果。

2.3 殼聚糖接枝共聚物

利用殼聚糖中的氨基和羥基的反應(yīng)活性，可以進(jìn)行高分子接枝修飾，最常用的修飾基為聚乙二醇（PEG）。Najafabadi AH 等［17］將PEG 偶聯(lián)到殼聚糖的羥基上，采用陰離子沉淀法，制備了載異丙酚納米粒，證實(shí)了該種結(jié)構(gòu)的良好載藥能力和穩(wěn)定的緩釋特性。Shi Z等［18］將PEG共價(jià)連接至殼聚糖氨基上，形成親水端，并且將脫氧膽酸（DCA）引入構(gòu)成疏水端，制備了一種新型的兩親性聚合物（CS-DCA-PEG），該物質(zhì)能有效加載DOX，顯著提高了疏水性藥物DOX 的有效濃度。Hsiao MH等［19］利用殼聚糖氨基的反應(yīng)活性，分別引入己?；蚉EG，制備了兩親性殼聚糖CP6C，以紫杉醇（PTX）為疏水性藥物模型，構(gòu)建了CP6C-PTX 納米遞藥系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了藥物的高效跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)，顯著提高了藥物的生物利用度。

此外，高分子基團(tuán)的引入也可以采用聚合法。常用的策略是采用開環(huán)聚合反應(yīng)，例如，Lu HW 等［20］以乳酸為單體，采用原位開環(huán)聚合法實(shí)現(xiàn)了殼聚糖羥基、氨基的聚乳酸取代，合成了兩親性殼聚糖CS-PLA，該物質(zhì)能有效包封吲哚美辛，形成的載藥膠束表現(xiàn)出良好的緩釋性能。也有研究采用開環(huán)聚合法改造殼聚糖制備植入劑用輔料，聚己內(nèi)酯接枝修飾的殼聚糖不僅具有兩親性，而且還表現(xiàn)出優(yōu)異的生物可吸收性，加載紫杉醇后可開發(fā)成植入劑［21］。采用聚合法改造殼聚糖結(jié)構(gòu)過(guò)程中，在引入高分子基團(tuán)的同時(shí)，還可以引入其他修飾基團(tuán)，從而進(jìn)一步提高修飾物的水溶性和載藥性能。例如，N-聚丙烯酸-N-己基-O-羧甲基殼聚糖中的羧甲基顯著改善了殼聚糖的水溶性，而己基的引入也進(jìn)一步提高了產(chǎn)物對(duì)疏水性藥物的加載作用［22］。

3 展望

兩親性殼聚糖具有良好的生物安全性能、更寬的pH 范圍、更好的黏附著力和溶解性。在水溶液中，自組裝成親水基向外、疏水基在內(nèi)的締合體，其疏水性的內(nèi)核可為疏水性藥物提供高效的裝載空間，而親水性的外殼則提供了核心與周圍水溶液之間穩(wěn)定的界面，保護(hù)敏感物質(zhì)免受環(huán)境刺激，延長(zhǎng)藥物循環(huán)時(shí)間，減少藥物對(duì)正常細(xì)胞的副作用。

兩親性殼聚糖對(duì)疏水性藥物普遍具有較高的包封率和優(yōu)良的緩釋性能，是加載該類藥物的理想載體材料?；趦捎H性殼聚糖開發(fā)的載藥體系本身具有良好的水溶性，可以顯著改善疏水性藥物水溶性差的缺陷。而且，多數(shù)兩親性殼聚糖帶有較高密度的正電荷，可以促進(jìn)載藥體系與靶細(xì)胞膜的高效結(jié)合及跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)，從而提高藥物的生物利用度。近年來(lái)，隨著對(duì)兩親性殼聚糖載體研究的不斷深入，研究人員成功開發(fā)了具有pH值條件響應(yīng)、溫度敏感型及還原敏感型等新型功能性載藥體系，進(jìn)一步擴(kuò)大其在藥物遞送中的優(yōu)勢(shì)［23-24］。

迄今，眾多類型的兩親性殼聚糖被成功開發(fā)，兩親性殼聚糖的結(jié)構(gòu)與載藥性能、釋藥性能的構(gòu)效關(guān)系可能是今后研究的方向之一，以此可以更有針對(duì)性地對(duì)殼聚糖進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。此外，完善兩親性殼聚糖載藥系統(tǒng)的體內(nèi)評(píng)價(jià)，積極開展后續(xù)制劑開發(fā)研究，將是其走向臨床應(yīng)用的重要環(huán)節(jié)。