劉鳳嬌，吳應(yīng)行，王燕，符丹丹

隱源性機(jī)化性肺炎（COP）是一種病因未明的罕見肺部疾病，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，影像學(xué)特點(diǎn)多種多樣，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后多數(shù)病例可恢復(fù)或緩解，預(yù)后相對(duì)較好。當(dāng)COP影像學(xué)表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)、腫塊等不典型特征時(shí)，很容易與肺癌相混淆，因此有必要對(duì)COP與肺癌進(jìn)行鑒別診斷。現(xiàn)將1例酷似肺癌COP病人診療報(bào)告如下。

1 病例資料

女，69歲，既往體健，無粉塵接觸史。主訴：咳嗽、咳痰、發(fā)熱1周；1周前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，為陣發(fā)性咳嗽，咳黃色膿痰，發(fā)熱，最高體溫38.5℃，無畏寒、寒戰(zhàn)，無咯血、盜汗，無呼吸困難，無胸悶、氣促，無意識(shí)障礙，于2020年2月22日就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院行胸部CT見雙肺多發(fā)團(tuán)塊，肺間質(zhì)性改變伴感染（圖1），具體治療不詳。為進(jìn)一步診治，于2020年2月27日入住遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸部腫瘤科。起病以來精神、飲食、睡眠可，體質(zhì)量無明顯增減。

圖1 2020年2月22日胸部CT平掃肺窗及縱隔窗（雙肺多發(fā)團(tuán)塊，胸膜下為主，邊緣見毛刺、血管集束）：A上葉，B為中下葉

入院查體：體溫36.5℃，脈搏95次/分，呼吸19次/分，血壓120/75 mmHg，指脈氧飽和度95%（未吸氧狀態(tài)），雙肺呼吸音清，雙肺未聞及干濕啰音。心腹、神經(jīng)系統(tǒng)查體均未見異常。雙下肢無水腫。2020年2月27日入院后查血常規(guī)、大便常規(guī)+潛血試驗(yàn)、電解質(zhì)、肝腎功、隨機(jī)血糖、HIV+丙肝抗體均未見異常。凝血功能：纖維蛋白原6.01 g/L，余項(xiàng)未見異常。梅毒螺旋體抗體陽性，TRUST為1∶1陰性。白細(xì)胞介素-6為6.17 ng/L；尿常規(guī)：尿白細(xì)胞弱陽性尿白細(xì)胞15個(gè)/微升，上皮細(xì)胞37個(gè)/微升。血沉41 mm/h。血培養(yǎng)2次均未見異常。

病人及近親屬對(duì)研究方案簽署知情同意書，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

治療經(jīng)過：①住胸部腫瘤科期間：于2020年2月28日行第1次經(jīng)皮肺穿刺術(shù)（左肺），穿刺結(jié)果考慮機(jī)化性肺炎（見圖2A）。2020年3月4日于遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院行PET-CT，結(jié)果示：右肺上葉腫塊，伴代謝明顯增高，考慮右肺尖周圍型肺癌并右上肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，或右肺尖腫塊與余下腫塊均為原發(fā)性肺惡性腫瘤，雙肺門及縱隔、右側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。左側(cè)液氣胸壓縮約為30%～40%，左肺下葉放射性攝取增高結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤。于2020年3月9日行第2次經(jīng)皮肺穿刺術(shù)（右上肺團(tuán)塊），穿刺結(jié)果考慮機(jī)化性肺炎（見圖2B）。于2020年3月12日復(fù)查胸部CT（見圖3A）。治療方案：2020年2月27日至2020年3月12日頭孢他啶抗感染，效果欠佳，3月12日換用左氧氟沙星，因左氧氟沙星輸注后全身皮疹，予地塞米松（2020年3月12—14日）靜滴后皮疹消退。②2020年3月14日轉(zhuǎn)入我科，予莫西沙星抗感染，對(duì)癥止咳治療。查免疫球蛋白、抗核抗體+抗核抗體譜、抗環(huán)瓜氨酸抗體、ANCA均未見異常。免疫功能：總T淋巴細(xì)胞絕對(duì)值2 926細(xì)胞數(shù)/微升，總細(xì)胞絕對(duì)值4 509細(xì)胞數(shù)/微升，T輔助細(xì)胞絕對(duì)值2 230細(xì)胞數(shù)/微升。降鈣素原0.078 μg/L。2020年3月15日行胸腔穿刺術(shù)，胸水結(jié)果：外觀：血性標(biāo)本；李凡他試驗(yàn)：陽性；總細(xì)胞計(jì)數(shù)35 240×106/L，有核心細(xì)胞計(jì)數(shù)5 670×106/L；多個(gè)核細(xì)胞20%，單個(gè)核細(xì)胞80%。胸水總蛋白39.5 g/L，乳酸脫氫酶LDH 332 U/L，葡萄糖6.89 mmol/L，腺苷脫氨酶16.72 U/L。胸水抗酸桿菌陰性。胸水找脫落細(xì)胞：涂片中見大量吞噬細(xì)胞，可見較多嗜酸性粒細(xì)胞和少量間皮細(xì)胞，未見異常細(xì)胞。

2 結(jié)果

經(jīng)討論后考慮隱源性機(jī)化性肺炎，于2020年3月19日加用醋酸潑尼松片50 mg每天1次口服后出院。于2020年4月24日病人返院復(fù)查胸部CT，結(jié)果見圖3B，后予潑尼松緩慢減量，減量至劑量為5 mg每天1次口服滿1月后于2020年11月26日返院復(fù)查，見圖3C，予停用激素。

圖3 胸部CT平掃：A為2020年3月12日平掃結(jié)果，與2020年2月22日胸部CT（見圖1）比較，右上肺團(tuán)塊較前吸收，伴游走，左下肺見胸腔積液；B為2020年4月24日平掃結(jié)果，雙肺病變，較前明顯吸收，右上肺見纖維化條索；C為2020年11月26日平掃結(jié)果，右上肺、左下肺見纖維化條索

3 討論

機(jī)化性肺炎（OP）是一種病理診斷，由成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞和疏松結(jié)締組織形成的肉芽組織栓在肺泡腔、肺泡管和細(xì)支氣管管腔內(nèi)填充、延伸為病理特征的一組疾?。?-3］，是一種非特異性的炎癥過程，被認(rèn)為是肺泡損傷的結(jié)果，是機(jī)體對(duì)外來刺激的一種反應(yīng)形式，類似于皮膚損傷的修復(fù)過程，可導(dǎo)致呼吸衰竭。OP可以繼發(fā)于一個(gè)可識(shí)別的病因，如各種感染［4］、有毒氣體、藥物、胃食管反流、放療、器官移植、某些職業(yè)粉塵［5］、結(jié)締組織疾病、腫瘤性疾病等。有明確病因的OP稱為繼發(fā)性機(jī)化性肺炎（SOP），當(dāng)病因未明時(shí)稱為隱源性組織肺炎（COP）［6-8］。COP，原名閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎，Davison等［9］在1983年創(chuàng)造了COP這個(gè)詞。隨后，Epler等［10］于1985年在術(shù)語“閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎”下對(duì)該疾病進(jìn)行了詳細(xì)描述。

COP屬于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎屬中較多見的一種類型，約占4%～12%。COP臨床表現(xiàn)缺乏特異性。研究發(fā)現(xiàn)COP的常見癥狀包括：咳嗽、進(jìn)行性呼吸困難、發(fā)熱，其次是體質(zhì)量減輕、咯血和胸痛［11-12］。COP多為亞急性起病，個(gè)別為急性起病，多數(shù)病程為2～10周，與吸煙無關(guān)。COP缺乏確切的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，屬于罕見疾病，據(jù)估計(jì)，每10萬名入院病人中約有1～3人患病，通常在50～60歲病人中多見。

COP組織病理學(xué)特征是肺泡內(nèi)和肺泡管纖維組織過度增生，并延伸至細(xì)支氣管。肺泡內(nèi)的纖維灶被稱為Masson小體，肉芽組織“芽”伸入細(xì)支氣管并阻塞管腔，因此有細(xì)支氣管炎。肉芽組織由成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞及結(jié)締組織構(gòu)成，可通過肺泡間孔從一個(gè)肺泡延伸至另一個(gè)肺泡，形成“蝴蝶”樣結(jié)構(gòu)。肉芽組織在肺泡內(nèi)外觀均勻，保留肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)。病變周圍可見輕度單核細(xì)胞、泡沫樣巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤。若肺內(nèi)彌漫顯著性炎性細(xì)胞浸潤應(yīng)重點(diǎn)考慮非特異性間質(zhì)性肺炎其他診斷。當(dāng)正常肺結(jié)構(gòu)被破壞，應(yīng)考慮特發(fā)性肺纖維化中常見的間質(zhì)性肺炎。

COP致病機(jī)制目前尚未研究清楚。一種研究表明：一種未知的具有破壞性因素導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞損傷，引起血漿蛋白質(zhì)滲透至肺泡腔，凝血和纖溶過程失衡，炎癥細(xì)胞的聚集，纖維蛋白沉積。肺泡內(nèi)纖維蛋白帶形成伴隨著單核炎癥細(xì)胞浸潤。大多數(shù)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，產(chǎn)生結(jié)締基質(zhì)蛋白，形成成熟的纖維性肺泡內(nèi)肉芽組織、形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。同時(shí)，肺泡細(xì)胞增殖，逐漸重新上皮化，修復(fù)基底膜。血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細(xì)胞生長因子在COP形成過程中起重要作用，與此同時(shí)，基質(zhì)金屬蛋白酶也被上調(diào)。在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，糖皮質(zhì)激素已被證明可以抑制肉芽組織栓的形成［13-16］。

COP影像學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜、多變。典型CT表現(xiàn)為：（1）多發(fā)斑片狀實(shí)變影，單發(fā)或多發(fā)，伴有支氣管充氣征，多沿外周胸膜下、雙下肺分布，或沿肺葉分段、支氣管血管束分布，灶周磨玻璃密度影。（2）實(shí)性結(jié)節(jié)/腫塊型：單發(fā)結(jié)節(jié)/腫塊型病灶肺葉分布無明顯傾向，但常分布于胸膜下，可伴胸膜尾征、平直征、暈征。（3）多發(fā)結(jié)節(jié)/腫塊型：病灶大小不一，不僅具有單發(fā)病灶的特點(diǎn)，灶周可見散在衛(wèi)星灶影。部分病灶伴有毛刺征、空洞、胸膜牽連或凹陷，CT強(qiáng)化值范圍與肺癌有所重疊，故易誤診為肺癌。（4）網(wǎng)格狀陰影、反暈征、胸腔積液較少見［17］。

楊群等［18］總結(jié)COP影像學(xué)特征。具體描述：（1）多形態(tài)：可呈多種形態(tài)，包括斑片、肺實(shí)變、團(tuán)塊狀、條索、地圖樣、結(jié)節(jié)、粟狀、網(wǎng)織或蜂窩等，病人多同時(shí)具有兩種形態(tài)或以上，以前4種居多。（2）多發(fā)性：病灶多為兩肺多發(fā)，少則2至3處，多則布滿全肺。（3）多變性：病灶大小及形態(tài)多有明顯游走性，此起彼伏特點(diǎn)，因其病理基礎(chǔ)是肉芽組織通過肺泡間孔從一個(gè)肺泡到鄰近肺泡的過程，病灶多在短時(shí)間發(fā)生明顯變化，通?？垢腥局委煙o效。（4）多復(fù)發(fā)性：Zhou等［11］發(fā)現(xiàn)COP藥物減量或停用后容易復(fù)發(fā)，發(fā)熱、CRP升高和肺彌散功能降低或與復(fù)發(fā)有關(guān)。Saito等［8］研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率為30%，研究發(fā)現(xiàn)雙肺病變、牽引性支氣管擴(kuò)張和激素治療后部分緩解，可能是COP復(fù)發(fā)的預(yù)測因素。（5）多累及兩側(cè)中下肺或沿胸膜分布為主。（6）蜂窩肺少見。

組織病理學(xué)檢查是診斷COP金標(biāo)準(zhǔn)。癥狀輕微和影像學(xué)輕度異常的COP可自發(fā)緩解。糖皮質(zhì)激素是目前治療COP的首選藥物，大部分病人效果顯著，未遺留后遺癥，但仍有極少數(shù)病人對(duì)激素治療無反應(yīng)或病情反復(fù)。目前關(guān)于COP治療中糖皮質(zhì)激素使用劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般推薦甲強(qiáng)龍使用劑量0.75 mg·kg-1·d-1，維持4～6周后逐漸減量，總療程0.5～1年。對(duì)于那些使用高劑量糖皮質(zhì)激素治療仍不能改善的病人，應(yīng)首先排除其他診斷或再次排查有無引起OP繼發(fā)性因素。大環(huán)內(nèi)酯類藥物，特別是克拉霉素的抗炎作用已在一些報(bào)道中被用于治療輕癥COP病人。另外有研究表明環(huán)磷酰胺和環(huán)孢素A等二線藥物在糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)的COP治療中產(chǎn)生良好的臨床反應(yīng)。

本研究報(bào)道1例酷似肺癌的COP，PET-CT高度提示惡性腫瘤，該病人胸部CT描述亦有多種惡性腫塊特征：雙肺多發(fā)團(tuán)塊，胸膜下為主，邊緣見毛刺、胸膜牽拉、血管集束。本病例經(jīng)抗感染后復(fù)查胸部CT，提示右上肺病變較前縮小，并伴有明顯游走特征。本病例影像學(xué)特征與肺癌相似且極被誤認(rèn)為是肺癌，第一次左側(cè)病變肺穿結(jié)果為OP，第二次右側(cè)病變進(jìn)行肺穿，兩次結(jié)果均為OP，在排除其他導(dǎo)致繼發(fā)性O(shè)P因素后予激素治療效果顯著，病人恢復(fù)良好。

從本病例來看很難從影像學(xué)區(qū)分肺癌和OP，肺癌通常顯示不規(guī)則的結(jié)節(jié)或腫塊，邊界模糊，可見分葉征、毛刺征。OP也可能以腫塊，混合密度或更少見的磨玻璃結(jié)節(jié)形式存在，常分布于胸膜下，可伴胸膜尾征、平直征、暈征，病灶大小不一，灶周可見散在衛(wèi)星灶影。部分病灶伴有毛刺征、空洞、胸膜牽連或凹陷，CT強(qiáng)化值范圍與肺癌有所重疊；另外OP所有影像學(xué)模型在18f-FDG/PET掃描上均顯示高代謝，所以使用PET/CT不能區(qū)分腫瘤與局灶性O(shè)P，故易誤診為肺癌。然而，OP仍然具有一些與腫瘤不同的特征：OP病灶大小及形態(tài)多有明顯游走性，相反腫瘤病灶是靜止的，短期內(nèi)病灶變化不明顯。本例復(fù)查胸部CT見右上肺團(tuán)塊較前吸收，并伴游走。此外，腫瘤胸膜浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較常見，而在OP中很少觀察到淋巴結(jié)腫大；文獻(xiàn)中報(bào)道SOP病人可伴有胸腔積液，而COP病人中鮮有胸腔積液，本例出現(xiàn)左側(cè)胸腔積液考慮與經(jīng)皮肺穿刺活檢操作刺激、出血相關(guān)，胸水可見較多嗜酸性粒細(xì)胞，考慮與病人藥物過敏相關(guān)。

另外，肺癌與OP可同時(shí)存在或混雜存在［19-20］，既往研究表明37%腫瘤附近均存在OP，其發(fā)生的機(jī)制尚不清楚，推測其機(jī)制可能是腫瘤中發(fā)生了感染，然后由于感染延遲分解吸收、反應(yīng)形成了病理OP。另支氣管梗阻亦是肺腫瘤附近OP形成的可能機(jī)制之一。OP有時(shí)是腫瘤對(duì)放化療的反應(yīng)，但很少是肺癌的主要病變。本病例表明，很難對(duì)OP與肺癌進(jìn)行鑒別診斷，特別是影像學(xué)表現(xiàn)為腫塊類型，必須進(jìn)一步行病理活檢，另考慮肺癌可與OP并存，在OP診斷之前應(yīng)先排除肺癌。組織病理學(xué)檢查是診斷OP金標(biāo)準(zhǔn)，臨床上常采取經(jīng)皮穿刺肺活檢、經(jīng)氣管鏡肺活檢、開胸或胸腔鏡肺活檢獲取病理標(biāo)本。通常靠近胸膜或位于胸膜病變采用經(jīng)皮肺穿刺術(shù)［21］；經(jīng)胸腔鏡或開胸肺活組織活檢因有創(chuàng)傷較大、費(fèi)用高等缺點(diǎn)，不作常規(guī)手段。經(jīng)支氣管肺活檢和經(jīng)皮肺活檢是經(jīng)常使用的技術(shù)，但由于這兩種技術(shù)的采樣限制，應(yīng)考慮到OP可能與肺癌共存，小的活檢組織可能無法代表固有病變、不一定能區(qū)分疾病，可能導(dǎo)致誤診，從本例病例觀察顯示，臨床醫(yī)生可具體問題具體分析，必要時(shí)可在可控范圍內(nèi)積極大膽行大樣本或多部位、多次數(shù)穿刺取材，從而達(dá)到精準(zhǔn)診斷。COP屬于排除性診斷，需與肺癌鑒別，需在排除其他導(dǎo)致OP的繼發(fā)性因素后方能確立COP的診斷。

總而言之，COP的診斷和管理需要包括呼吸內(nèi)科、胸外科、病理科和放射科醫(yī)生在內(nèi)的跨專業(yè)團(tuán)隊(duì)形成的臨床-影像-病理三方密切合作、綜合分析，結(jié)合臨床資料和放射學(xué)專業(yè)知識(shí)，并進(jìn)行活檢獲得組織病理學(xué)證據(jù)。當(dāng)COP影像學(xué)表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)、腫塊等不典型特征時(shí)，光憑影像學(xué)與肺癌鑒別極為困難，需依靠病理活檢，臨床醫(yī)生需積極大膽行多部位、多次數(shù)穿刺取材，從而取得合格病理標(biāo)本達(dá)到精準(zhǔn)診斷。