顏瑩，蒙智森，楊京華，翁澤林，羅笑容

川崎病又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種病因不明的多發(fā)生于5歲以下的急性自限性血管炎。目前，川崎病在發(fā)達(dá)國家已成為兒童獲得性心臟病的主要病因，在未治療的病例中約25%會導(dǎo)致冠狀動脈瘤。若說冠狀動脈并發(fā)癥是川崎病的常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，而川崎病休克綜合征（KD shock syn-drome，KDSS）則是川崎病相對少見卻可致命的危重并發(fā)癥，其發(fā)生率約為7%［1］。川崎病同時伴有多種并發(fā)癥的病例則更不多見，現(xiàn)報道我院收治的1例川崎病伴KDSS、心肌炎、瓣膜病變、急性心力衰竭、心律失常、冠脈病變及多系統(tǒng)受累的病兒，并檢索相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1 病例資料

女，4歲，因“發(fā)熱6 d，雙眼發(fā)紅2 d，疲倦乏力1 d”于2020年11月4日至廣東省中醫(yī)院兒科就診。病兒入院時除了具有發(fā)熱、左頸部淋巴結(jié)腫大、雙眼發(fā)紅、唇紅干裂、楊梅舌、手足硬腫等典型的川崎病癥狀外，還伴有精神疲倦，乏力不欲言語，咳嗽咳痰，氣促，腹痛，小便量減少（晨起至入院后約6 h內(nèi)解小便1次，量約50 mL）等臨床表現(xiàn)。

查體：體溫38.9℃，脈搏141次/分，呼吸32次/分，血壓74/34 mmHg，血氧飽和度98%，毛細(xì)血管充盈時間4 s，體質(zhì)量18.3 kg，身高113 cm，神志清楚，精神疲倦，全身皮膚干燥，捏起后皺縮，肛周皮膚潮紅無脫皮，卡疤無紅腫，全身皮膚鞏膜無黃染，全身未見皮疹、花斑及出血點(diǎn)；右頸動脈搏動減弱，頸靜脈無怒張，肝頸靜脈返流征陰性；左側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，約3 cm×2 cm，質(zhì)軟，邊界清，活動度可，無波動感，觸痛（+），余淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；雙側(cè)瞼結(jié)膜、球結(jié)膜充血，唇紅干裂，楊梅舌；咽充血（++），扁桃體Ⅰ度腫大，表面無分泌物附著；心界不大，心前區(qū)無隆起，心臟未觸及震顫及摩擦感，心率141次/分，律齊，第一心音稍低鈍，心尖部可聞及奔馬律，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音；吸氣三凹征陰性，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音；腹部平軟，無包塊，全腹輕壓痛，無反跳痛，肝區(qū)叩擊痛（+），腎區(qū)無叩擊痛，莫菲氏征（+），麥?zhǔn)宵c(diǎn)壓痛（-）。肝臟達(dá)右肋下2 cm，質(zhì)地中等，邊緣銳利，脾肋下未及，腸鳴音正常；雙手足末端局部硬腫、掌跖紅斑，無脫皮滲液。

輔助檢查：11月3日急診心電圖提示竇性心動過速，電軸右偏，Q-T間期延長；心臟彩超提示心功能不全（見表1）；尿素12.5 mmol/L，肌酐86 μmol/L。11月4日入院完善檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)（WBC）31.23×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（NE%）0.95，淋巴細(xì)胞百分比（LY%）0.025，紅細(xì)胞計數(shù)（RBC）4.11×1012/L，血紅蛋白（Hb）106 g/L，血小板計數(shù)（PLT）340×109/L，血沉（ESR）≥120 mm/h；快速C反應(yīng)蛋白（CRP）382.99 mg/L；降鈣素原（PCT）33.38 μg/L。肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）59 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）102 U/L，白蛋白37.3 g/L。生化：Na+132 mmol/L，K+3.23 mmol/L，Cl-91.7 mmol/L，尿素16.8 mmol/L，肌酐74 μmol/L。胱抑素1.2 mg/L，酮體4.44 mmol/L。凝血：凝血酶原時間15.1 s，凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.17 R，活化部分凝血活酶時間39.9 s，纖維蛋白原（FIB）9.8 g/L，D二聚體（DDi）4.68 mg/L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物15.64 mg/L，N端腦鈉肽的前體（NT-ProBNP）15 335 ng/L。血脂：總膽固醇1.94 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.37 mmol/L。血液細(xì)菌培養(yǎng)未見細(xì)菌生長。腹部彩超：肝稍大，肝實(shí)質(zhì)回聲密集，未見明顯占位病變；膽囊增厚水腫（厚約8 mm）；胰腺、脾臟未見明顯異常聲像；腹腔積液（下腹部暗區(qū)前后徑48 mm）。動脈血?dú)夥治?、心?項(xiàng)、肌鈣蛋白、肌紅蛋白、抗O、G6PD、二便常規(guī)、胸片、泌尿系彩超及病原學(xué)篩查未見明顯異常。11月20日動態(tài)心電圖：（1）竇性心律不齊；（2）偶發(fā)房性早搏；（3）二度Ⅱ型房室傳導(dǎo)阻滯；（4）ST-T未見異常。住院期間根據(jù)病情擇項(xiàng)復(fù)查上述檢查（詳見表1，2），及11月9號復(fù)查PCT 1.24 μg/L，ESR 77 mm/h，ALT 26.6 U/L，GGT 51 U/L，白蛋白23 g/L，肌酐28 μmol/L，尿素4.7 mmol/L。

治療與轉(zhuǎn)歸：入院當(dāng)天，基于病兒川崎病、川崎病休克綜合征、急性心功能不全、急性腎損傷、中度脫水、電解質(zhì)紊亂、血液高凝狀態(tài)的診斷，立即予保護(hù)策略的補(bǔ)液擴(kuò)容糾正休克，同時予靜滴人免疫球蛋白（2 g/kg，11月4日）、口服阿司匹林（30 mg/kg，11月4日至11月9日）的常規(guī)治療，并予靜滴甲強(qiáng)龍輔助治療，及配合肝素鈉抗凝、加強(qiáng)體溫管理等對癥治療。經(jīng)處理后，復(fù)查及監(jiān)測指標(biāo)提示休克狀態(tài)糾正。

入院第2天，查體較前見頸靜脈怒張，復(fù)查心臟彩超提示急性心力衰竭，詳見表1。立即予靜推呋塞米、西地蘭等抗心衰治療，并采取邊補(bǔ)邊利原則，以做好液體管理。經(jīng)處理后病兒氣促改善，自主交流、納食較前增多。

病人于初次注射完人免疫球蛋白（IVIG）后無再發(fā)熱，屬IVIG有反應(yīng)。在熱退后3 d予調(diào)整阿司匹林（5 mg/kg，1日/次，11月10日）劑量。于11月12日復(fù)查心臟彩超示左冠狀動脈主干近分叉處內(nèi)徑局部增寬約4.2 mm（Z值=5.03），詳見圖1、表1。但是病兒無不適癥狀，NT-ProBNP、心酶及肌酐蛋白等均未見異常。據(jù)指南［2］標(biāo)準(zhǔn)，分類為“中型冠狀動脈瘤”，川崎病冠狀動脈病變的風(fēng)險分級屬Ⅲb級，11月16日復(fù)查心臟彩超結(jié)果大致同前，遂治療上加用氯吡格雷（1 mg/kg，1日/次）以雙抗血小板治療，并聯(lián)用那屈肝素鈣抗凝治療。期間，配合中醫(yī)藥的辨證施治。經(jīng)治療后，復(fù)查心臟彩超提示冠狀動脈未見進(jìn)一步進(jìn)展，病兒病情改善，生命體征平穩(wěn)，一般情況可，予出院后繼續(xù)口服阿司匹林腸溶片、氯吡格雷片。參照指南［2］意見，告知服用抗血小板藥物的注意事項(xiàng)，根據(jù)川崎病病兒的CAL風(fēng)險分級告知隨訪建議。住院期間的部分檢驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 川崎病休克綜合征伴多種并發(fā)癥1例4歲女嬰住院期間的部分檢驗(yàn)結(jié)果前后對比

圖1 心臟彩超示左冠狀動脈主干近分叉處內(nèi)徑局部增寬4.2 mm

出院后定期電話隨訪病兒未訴不適，復(fù)查心臟彩超詳見表1，冠狀動脈瘤內(nèi)徑較前減小不明顯。

表1 川崎病休克綜合征伴多種并發(fā)癥1例4歲女嬰的心臟彩超結(jié)果

2 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

以“川崎病”“川崎病休克綜合征”“冠狀動脈瘤”（包括中英文）為關(guān)鍵詞或主題詞對PubMed和中國知網(wǎng)中截至2020年12月收錄的論文進(jìn)行檢索，收集并分析伴多種并發(fā)癥的川崎病病兒的資料。

檢索數(shù)據(jù)庫后發(fā)現(xiàn)，明確報道患有川崎病合并川崎病休克綜合征、冠狀動脈瘤的病例共8例，其中國內(nèi)1例，國外7例。最年輕的病人是一名才7周大的女嬰［3］，年齡最大的是一例由加拿大作者報道的20歲男性東亞病人［4］。據(jù)分析，發(fā)病無明顯的性別差異（男女各4例）及地域分布特征，KDSS可發(fā)生于病程的任何時期。鑒于既往人們?nèi)狈DSS的認(rèn)識，早期文獻(xiàn)的病例報道當(dāng)中可見到一些合并膿毒性休克綜合征或心源性休克的病例報道，并且文中未提及KDSS，但據(jù)其提供的臨床資料筆者考慮存在KDSS的可能［5-9］。此外，在明確診斷的病例報道中，有一例同時合并全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的4歲女童，其最終發(fā)生嚴(yán)重休克及心臟驟停和死亡［10］。綜合相關(guān)文獻(xiàn)報道，川崎病一旦伴發(fā)KDSS和冠狀動脈瘤則病情兇險，需早期識別、及時診治，這對疾病轉(zhuǎn)歸及遠(yuǎn)期預(yù)后都具有重要意義?，F(xiàn)總結(jié)這8例并發(fā)冠脈瘤的KDSS的病例資料，見表3。

表3 伴冠狀動脈瘤的KDSS 8例資料

3 討論

川崎病通常以發(fā)熱、皮疹、手足硬腫、球結(jié)膜充血、口腔彌漫充血及頸淋巴結(jié)腫大為主要表現(xiàn)，有些可并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥，但也有極少部分病人在疾病的急性期出現(xiàn)血壓下降，甚至發(fā)病時就以休克為主要表現(xiàn)。在2009年，Kanegaye等［16］將這種血流動力學(xué)不穩(wěn)定的川崎病并發(fā)癥定義為川崎病休克綜合征，即在診斷川崎病的基礎(chǔ)上，表現(xiàn)為收縮壓持續(xù)低于該年齡段兒童正常收縮壓低值的20%及以上，或出現(xiàn)組織灌注不足的臨床表現(xiàn)，需要擴(kuò)容或血管活性物質(zhì)才能維持血壓正常，其發(fā)病率約7%。此外，研究表明，川崎病合并KDSS更容易出現(xiàn)多臟器損害，并且心臟功能的受損尤為嚴(yán)重［17-19］。本病例報道的是一例合并有KDSS、中型冠狀動脈動脈瘤、急性心力衰竭，心肌炎、瓣膜返流、心律失常（二度Ⅱ型房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心律不齊）、心包積液、肝臟增大、膽囊炎、腹腔積液、急性腎損傷等多種并發(fā)癥的川崎病病兒，臨床實(shí)屬罕見。

川崎病合并KDSS的病例多病情急重，需早期識別診治以改善預(yù)后。尤其是急性期出現(xiàn)KDSS的不完全川崎病病兒，臨床上更易漏診且被誤診為膿毒性休克。雖然KDSS與膿毒性休克二者臨床表現(xiàn)相似，但膿毒性休克是由感染引起全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致循環(huán)功能障礙，相較KDSS，其病情更為危重，臨床上哪怕經(jīng)液體復(fù)蘇、使用血管活性藥物及抗感染治療其病死率仍較高，而KDSS經(jīng)積極治療其休克多能迅速逆轉(zhuǎn)［20-21］。如本病例的病兒具有川崎病的典型特征及休克表現(xiàn)，且血培養(yǎng)未見細(xì)菌生長，可資鑒別。

目前KDSS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，一般認(rèn)為其機(jī)制可能是多因素作用的結(jié)果。結(jié)合該病兒出現(xiàn)低鈉、低氯、低白蛋白血癥，NT-proBNP顯著升高、射血分?jǐn)?shù)降低、心肌炎、瓣膜返流，考慮本例發(fā)生休克的可能機(jī)制是劇烈的血管炎癥反應(yīng)導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏、心肌功能障礙等因素作用的結(jié)果［22］。因本病例未進(jìn)行細(xì)胞因子譜的檢測，故臨床尚無確切證據(jù)支持該病兒合并有細(xì)胞炎性因子的釋放導(dǎo)致血管滲漏的情況。

盡管KDSS的發(fā)病機(jī)制和發(fā)病預(yù)測指數(shù)仍為未知，但是醫(yī)生可以通過對臨床特征進(jìn)行分析以盡早診治。據(jù)報道，KDSS病人罹患胃腸道表現(xiàn)，低鈉血癥，低鉀血癥，貧血，血小板減少癥，低白蛋白血癥，炎癥標(biāo)志物（如：中性粒細(xì)胞、CRP、ESR、降鈣素原）升高，鐵蛋白、ALT、肌鈣蛋白和NT-ProBNP水平升高，IVIG治療無反應(yīng)，以及發(fā)生冠狀動脈病變的概率均較非休克川崎病病人顯著升高；因此，臨床可通過這些表現(xiàn)特征用于KDSS的早期識別以盡早治療原發(fā)病，改善預(yù)后，但關(guān)于可否用于KDSS的早期診斷則尚存疑問［1，16，23-26］。

2017年美國心臟協(xié)會（AHA）指出［1］，80%以上冠狀動脈病變發(fā)生在病程的10 d內(nèi)，而及時的IVIG治療則可將川崎病冠狀動脈瘤并發(fā)癥的發(fā)生率降至4%，因此在病程10 d內(nèi)診斷的病人，應(yīng)盡早使用IVIG。此外，對預(yù)估IVIG治療無反應(yīng)或冠狀動脈瘤高風(fēng)險病人，初始治療可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素輔助治療。然而，本病例病兒盡管在病程的第6天就已經(jīng)使用IVIG治療，以及基于病兒全身炎癥反應(yīng)重和IVIG無反應(yīng)性風(fēng)險高的考慮還聯(lián)合了激素治療，療效也顯示IVIG治療有反應(yīng)。但是，在病程的第12天，我們通過心臟彩超發(fā)現(xiàn)該病兒合并有冠狀動脈瘤。由此，反向推測本病例的早期病情情況可能比預(yù)判的更為兇險，這也就更加強(qiáng)調(diào)了臨床盡早正確診治的重要性、關(guān)鍵性。值得另外一提的是，本病例在心臟彩超顯示動脈瘤時，病兒臨床并無不適癥狀且心臟疾病實(shí)驗(yàn)檢測項(xiàng)目均正常。對此，這也反映了動態(tài)復(fù)查心臟彩超對于發(fā)現(xiàn)川崎病冠脈病變的重要性。再者，指南指出，在動脈瘤快速擴(kuò)張期未能及時升級血栓預(yù)防方案是川崎病的主要死亡原因，因此臨床上應(yīng)根據(jù)川崎病冠狀動脈病變風(fēng)險分層來及時調(diào)整治療方案，這也是治療上需謹(jǐn)記且關(guān)鍵的一點(diǎn)，具體方案可參考2020年國內(nèi)提出的《川崎病冠狀動脈病變的臨床處理建議》［2］。

此外，目前尚無共識或指南明確提出KDSS的治療方案，臨床上也大多是參照膿毒性休克進(jìn)行治療。針對本病例病兒早期同時出現(xiàn)有效循環(huán)血量不足和心功能不全的問題，臨床上的早期處理是存在矛盾的。對此，我們選擇了“動態(tài)評估，適時調(diào)整”的原則，即治療上既要擴(kuò)容抗休克，又要及時利尿以減輕心臟負(fù)荷，采取保守的補(bǔ)液策略，邊補(bǔ)邊利，嚴(yán)格做好病兒的液體管理。

川崎病除了典型的冠狀動脈病變并發(fā)癥，還可在疾病發(fā)展過程中合并多種心臟損害及多系統(tǒng)功能損傷。臨床醫(yī)師需加強(qiáng)對不完全川崎病和KDSS的早期識別和診治，以及對IVIG治療無反應(yīng)或冠脈瘤高風(fēng)險病兒的預(yù)估，這無論是對控制病情發(fā)展還是改善預(yù)后都有著至關(guān)重要的作用。目前關(guān)于KDSS的發(fā)病機(jī)制、早期識別和診治均尚未明確，這也是未來川崎病研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。