黨美娟，趙莉莉，李濤，李也，王小雅，路子微，陸家梁，馮雨萱，楊洋，張桂蓮

急性缺血性卒中（acute ischemia stroke，AIS）的發(fā)病具有晝夜節(jié)律，其高峰是上午6時(shí)至中午[1]。醒后卒中（wake-up stroke，WUS）是AIS的一種特殊類(lèi)型，約占AIS的6.4%～33.1%[2-3]。有研究表明，對(duì)篩選后的WUS患者進(jìn)行靜脈溶栓或血管內(nèi)治療的安全性及有效性與非WUS患者相當(dāng)[2]。此外，WUS與非WUS的臨床特征與影像表現(xiàn)無(wú)顯著差異，提示W(wǎng)US可能發(fā)生在早晨患者清醒前的最后一段時(shí)間[1]。

在人體生物鐘的調(diào)控下，健康人群在清晨呈現(xiàn)出血小板聚集能力增強(qiáng)、促凝因子增加及纖溶活性降低的傾向，這可能與卒中發(fā)病的晝夜節(jié)律有關(guān)[4]。有學(xué)者猜測(cè)凝血系統(tǒng)的活性變化與WUS的發(fā)病相關(guān)[5]。然而，WUS與非WUS患者的凝血功能有無(wú)差異，目前未見(jiàn)研究報(bào)道。本研究旨在分析WUS患者凝血功能的特點(diǎn)，并探索其可能的病理生理機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性納入2018年1月-2020年5月就診于西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院的患者。AIS組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；③最后已知正常時(shí)間至入院時(shí)間≤72 h；④首次卒中；⑤入院第2日進(jìn)行了完整的凝血功能檢查。AIS組排除標(biāo)準(zhǔn)：①由于其他原因（失語(yǔ)、意識(shí)喪失或無(wú)人陪伴等）而無(wú)法明確發(fā)病時(shí)間的卒中；②接受動(dòng)靜脈溶栓或血管內(nèi)治療；③嚴(yán)重肝腎疾?。ㄞD(zhuǎn)氨酶≥正常值上限的3倍或腎小球?yàn)V過(guò)率≤60 mL/min）；④血液系統(tǒng)疾?。虎輴盒阅[瘤；⑥1月內(nèi)重大手術(shù)或創(chuàng)傷史；⑦未經(jīng)頭顱CT/MRI證實(shí)的缺血性卒中；⑧臨床資料不完整。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②非卒中入院且既往無(wú)卒中病史；③性別、年齡（±5歲）與AIS組1∶1匹配。

1.2 資料收集 通過(guò)病歷系統(tǒng)收集患者的基線(xiàn)資料，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)（性別和年齡）、血管危險(xiǎn)因素（冠心病、高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)、吸煙和飲酒）、凝血功能指標(biāo)。AIS患者額外收集采血前用藥情況（抗血小板聚集、抗凝和他汀類(lèi)藥物）、入院時(shí)NIHSS、TOAST分型、梗死部位（前循環(huán)、后循環(huán)、多部位）、發(fā)病-采血時(shí)間、入院時(shí)收縮壓和舒張壓以及生化檢查指標(biāo)。

1.3 凝血功能和生化指標(biāo)測(cè)定 收集患者入院第2日的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果。凝血功能包括活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、D-二聚體、纖維蛋白原和纖維蛋白降解產(chǎn)物（fibrin degradation product，F(xiàn)DP）；生化指標(biāo)包括TC、TG、HDL-C、LDL-C、極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、空腹血糖和Hcy等。

1.4 數(shù)據(jù)比較 比較AIS組和對(duì)照組間的人口學(xué)資料、血管危險(xiǎn)因素及凝血功能差異；比較WUS組和非WUS組間的人口學(xué)資料、血管危險(xiǎn)因素、凝血功能、采血前用藥情況、入院NIHSS、TOAST分型、梗死部位、發(fā)病-采血時(shí)間、入院時(shí)收縮壓和舒張壓以及生化檢查指標(biāo)；在AIS患者中，進(jìn)一步運(yùn)用二元logistic回歸分析判斷凝血功能與WUS的相關(guān)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用IBM SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以表示，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以M（P25～P75）表示。分類(lèi)變量以構(gòu)成比或率（%）表示。當(dāng)兩配對(duì)樣本進(jìn)行比較時(shí)，連續(xù)變量根據(jù)其是否符合正態(tài)分布使用配對(duì)t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩檢驗(yàn)，分類(lèi)變量使用McNemar檢驗(yàn)。當(dāng)兩獨(dú)立樣本進(jìn)行比較時(shí)，連續(xù)變量根據(jù)其是否符合正態(tài)分布使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，分類(lèi)變量采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。在AIS患者中，以WUS為因變量，將單因素分析中P＜0.10的變量作為自變量納入二元logistic回歸方程，計(jì)算OR值和95%CI。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AIS組和對(duì)照組的資料比較 研究納入性別、年齡相匹配的AIS組和對(duì)照組各342例，其中，男性各246例（71.9%）。與對(duì)照組相比，AIS組的年齡較低，高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)、吸煙和飲酒的比例較高。凝血功能指標(biāo)中，AIS組的APTT和TT較對(duì)照組縮短，D-二聚體、纖維蛋白原及FDP水平較高，2組的PT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 AIS組和對(duì)照組的資料比較

2.2 WUS組與非WUS組的資料比較 342例AIS患者中，WUS組67例，占19.6%。WUS組和非WUS組在年齡、性別、血管危險(xiǎn)因素、病因分型、梗死部位、入院收縮壓和舒張壓、生化指標(biāo)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但WUS組患者入院時(shí)神經(jīng)功能缺損更嚴(yán)重、采血前使用他汀類(lèi)藥物的比例更高，另外2組的發(fā)病-采血時(shí)間分布差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在凝血功能方面，WUS組較非WUS組的APTT延長(zhǎng)，但其他凝血功能指標(biāo)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.3 多因素分析 將APT T根據(jù)其中位數(shù)（23.2 s）轉(zhuǎn)化為二分類(lèi)變量，并同時(shí)校正入院時(shí)NIHSS、腦梗死部位、發(fā)病-采血時(shí)間、FDP及他汀類(lèi)藥物史后，二元logistic回歸分析顯示，APTT延長(zhǎng)與WUS獨(dú)立相關(guān)（OR2.082，95%CI1.156～3.751，P=0.015）（表3）。

表3 APTT和WUS的二元logistic回歸分析

3 討論

有研究顯示AIS患者的D-二聚體水平升高，APTT顯著縮短，并且APTT縮短與患者的神經(jīng)功能惡化、卒中嚴(yán)重程度相關(guān)[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，與非卒中患者相比，AIS患者的APTT、TT縮短，而D-二聚體、纖維蛋白原和FDP水平升高。本研究將AIS組和對(duì)照組按照年齡差值5歲以?xún)?nèi)進(jìn)行匹配，但年齡在2組間仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與樣本量較小有關(guān)。不過(guò)通常認(rèn)為年齡差值在10歲以上才對(duì)凝血功能有顯著影響[8]，本研究中AIS組和對(duì)照組的年齡差值可能不會(huì)影響研究的結(jié)果。

本研究納入的WUS患者占AIS的19.6%，這與既往研究一致[1，9]。目前，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)WUS和非WUS患者的影像表現(xiàn)并無(wú)顯著差異，提示W(wǎng)US的癥狀可能發(fā)生在醒時(shí)或醒前的最后一段時(shí)間[1]。值得注意的是，內(nèi)在生物鐘系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)人體幾乎所有的生理機(jī)能和行為，使其具有晝夜節(jié)律性[10]。目前研究發(fā)現(xiàn)，參與凝血級(jí)聯(lián)的多個(gè)因素具有晝夜節(jié)律。對(duì)66名健康志愿者進(jìn)行凝血功能的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)PT在凌晨2時(shí)最短，下午14時(shí)最長(zhǎng)，纖維蛋白原水平在早晨8時(shí)達(dá)到最高，并且纖溶活性也在早晨明顯下降[11]。同樣，凝血因子水平也有晝夜節(jié)律改變，如Ⅶ因子和Ⅷ因子[11]。因此，缺血性卒中發(fā)病的節(jié)律可能與早晨血小板聚集能力增加、纖溶活性減弱及促凝因子增加有關(guān)[12]。

WUS的影響因素目前尚無(wú)定論，目前有學(xué)者認(rèn)為促凝因子增加、血小板活性增強(qiáng)和纖溶活性減弱可能是WUS的潛在危險(xiǎn)因素[1]。然而，本研究發(fā)現(xiàn)，與非WUS相比，WUS患者凝血功能中的纖維蛋白原、PT、TT、D-二聚體及FDP并無(wú)明顯不同，這與Siarnik等[13]的研究結(jié)論一致。凝血功能方面，本研究?jī)H發(fā)現(xiàn)WUS患者的APTT較長(zhǎng)，且APTT延長(zhǎng)與WUS獨(dú)立相關(guān)。APTT是內(nèi)源性凝血途徑活性的重要參數(shù)，APTT縮短常見(jiàn)于高凝狀態(tài)，APTT延長(zhǎng)常見(jiàn)于內(nèi)源性凝血因子減少，如血友病、肝臟疾病、口服抗凝劑、彌散性血管內(nèi)凝血及血液中抗凝物質(zhì)增多等情況。本研究中WUS患者較非WUS患者APTT延長(zhǎng)，僅提示W(wǎng)US患者的內(nèi)源性凝血途徑活性可能更差，但其發(fā)生的機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步的研究探索。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)AIS患者存在高凝狀態(tài)，但WUS患者的內(nèi)源性凝血活性可能較非WUS更差，這為WUS的發(fā)病機(jī)制提供了新的思路。本研究也存在一些局限性。首先，本研究為回顧性病例對(duì)照研究，對(duì)于WUS和APTT之間因果關(guān)系的推論可能受到一定程度的限制；其次，本研究未在發(fā)病后即刻測(cè)定或動(dòng)態(tài)檢測(cè)凝血功能，限制了對(duì)該結(jié)果的解釋。后續(xù)有必要進(jìn)行前瞻性、更大樣本量，以及進(jìn)一步測(cè)定抗凝物質(zhì)、血小板活性和聚集能力等更能精確反映凝血功能指標(biāo)的研究。

【點(diǎn)睛】本研究通過(guò)比較缺血性卒中與對(duì)照組、醒后卒中與非醒后卒中的凝血功能，發(fā)現(xiàn)醒后卒中患者的APTT顯著長(zhǎng)于非醒后卒中患者。