董漪，董強

缺血性腦血管病是一種高復發(fā)性、高致殘性的疾病，即使接受二級預防治療，其復發(fā)率仍然較高，尤其是發(fā)病后3個月內有3%～12%的患者出現卒中復發(fā)。2013年《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群（clopidogrel in highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究，開啟了高危非致殘性缺血性腦血管事件（high-risk non-disabling ischemic cerebrovascular events，HR-NICE）患者急性期雙聯抗血小板治療的里程，隨之而來的是更強的干預手段和“無傷害”的權衡利弊。

1 卒中復發(fā)殘余風險——亟待解決的臨床需求

針對部分卒中患者無法從已有治療手段獲益的臨床難題，闡明卒中復發(fā)殘余風險（residual recurrence risk of ischemic cerebrovascular events，R3ICE）對卒中殘余復發(fā)的分層管理和研究有重要意義?？傮w而言，R3ICE可分為3類（圖1）：①基于醫(yī)療質量的殘余風險（質量殘余風險）。該類殘余風險主要來源于沒有嚴格執(zhí)行或依從標準二級預防措施，以及部分二級預防治療的目標值不確定。因此，基于靶目標值的醫(yī)療質量改進是消除這類殘余風險的主要措施。②基于有限研究證據的殘余風險（證據殘余風險）。該類殘余風險主要源于具有研究證據，但證據有限。因此，推動研究證據向臨床指南的轉化是降低這類殘余風險的重點工作方向。③未明殘余風險：該類殘余風險尚不明確，亟待進一步研究發(fā)現。將基因組、轉錄組、表觀遺傳組、蛋白組和代謝組學整合的多組學研究可能成為發(fā)現新R3ICE的重要工具[1]。

圖1 卒中復發(fā)殘余風險的分類示意圖[1]

CHANCE研究報道了在發(fā)病后24 h內啟動阿司匹林與氯吡格雷雙通道、雙聯、短程（21 d）抗血小板治療可顯著減少HR-NICE患者短期內的卒中復發(fā)風險（OR0.68，95%CI0.57～0.81）（圖2）[2]。

圖2 CHANCE研究提示HR-NICE人群的卒中復發(fā)風險顯著下降32%[2]

CHANCE研究中阿司匹林聯合氯吡格雷21 d的方案雖然降低了卒中復發(fā)風險，但仍有212例（8.6%）接受雙抗治療的患者在發(fā)病3個月內卒中復發(fā)，這就是之前提到的HR-NICE人群短期的R3ICE。CHANCE亞組分析發(fā)現中國人群中CYP2C19功能缺失（loss-of-function，LOF）等位基因攜帶率高達58.8%，在此類人群中，氯吡格雷的療效會受到影響，相比非LOF基因攜帶者，卒中的復發(fā)風險高出了92%。因此，HR-NICE患者阿司匹林聯合氯吡格雷雙抗治療后R3ICE很可能來自于LOF基因。

此后，國際研究者采用更長干預時間雙聯抗血小板方案的氯吡格雷聯合阿司匹林治療新發(fā)TIA和輕型卒中血小板定向抑制（platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke，PIONT）研究，更強雙聯抗血小板方案的替格瑞洛和阿司匹林治療急性缺血性卒中或TIA預防卒中和死亡（acute stroke or transient ischaemic attack treated with ticagrelor and ASA for prevention of stroke and death，THALES）研究都旨在減少短期卒中復發(fā)風險[3-4]。然而，研究者并沒有發(fā)現“強化”的雙抗治療可以帶來更多有效性方面的進步（圖3）。相反，在權衡利弊中，出血風險的增加引起了臨床醫(yī)師和各國藥品監(jiān)督部門的擔憂。

圖3 POINT研究及THALES研究中HR-NICE人群在更強雙抗療法下仍有類似的復發(fā)風險[3-4]

2 不容忽視的抗栓治療相關出血風險

與CHANCE雙聯抗血小板治療21 d的方案不同，POINT研究延長了雙抗治療的時間至90 d，且氯吡格雷首次負荷劑量是CHANCE方案的2倍（600 mgvs. 300 mg）。在安全性結局上，POINT研究中雙抗組90 d嚴重出血的風險顯著高于阿司匹林單藥組（HR2.32，95%CI1.10～4.87，P=0.02），而CHANCE研究中的21 d雙抗方案未增加患者的出血風險。因此，目前各國指南普遍認可阿司匹林聯合氯吡格雷治療21 d為最佳治療時間。采用類似持續(xù)90 d方案的還有阿司匹林或替格瑞洛用于急性卒中或TIA患者的預后（acute stroke or transient ischemic attack with aspirin or ticagrelor and patient outcomes，SOCRATES）研究，該研究比較了急性HRNICE患者單獨使用替格瑞洛或阿司匹林的效果，2組的主要結局（卒中、心肌梗死和死亡聯合事件）差異未達到統(tǒng)計學意義，出血發(fā)生率也無顯著差異，提示單用替格瑞洛并不優(yōu)于阿司匹林[5]。

除了雙抗治療，2017年英國Nottingham大學進行的三聯抗血小板治療降低缺血性卒中患者依賴程度（triple antiplatelets for reducing dependency after ischaemic stroke，TARDIS）研究還比較了三聯抗血小板方案是否較雙抗更佳[6]。該研究是國際性、前瞻性、隨機開放標簽試驗，評價了三聯抗血小板治療30 d在急性缺血性卒中和TIA患者中的有效性和安全性。入組患者為發(fā)病48 h內的非心源性缺血性卒中或ABCD2評分＞4分的TIA患者。患者入組后被隨機分配至強化抗血小板治療（阿司匹林、氯吡格雷和雙嘧達莫）或指南抗血小板治療（單獨氯吡格雷或阿司匹林聯合雙嘧達莫）組。三聯治療時間為30 d，之后患者接受阿司匹林聯合雙嘧達莫或單獨氯吡格雷治療至90 d。研究結果顯示，主要終點（90 d mRS）在2組間無顯著差異，在1年總體復發(fā)事件上，三聯抗血小板組也未取得更佳的效果。在安全性方面，90 d隨訪時，雖然2組在致死性出血方面無明顯差異，但三聯抗血小板組的出血事件發(fā)生率顯著高于指南治療組。因此，似乎更多、更久的抗血小板治療并不是正確的方向。

有沒有更強的雙聯抗血小板方案呢？替格瑞洛與氯吡格雷類似，同屬于ADP受體拮抗劑，通過抑制血小板活化而發(fā)揮作用。替格瑞洛作為活性藥物，不需要肝臟的代謝轉化，可以跳過LOF的基因困境。SOCRATES研究的次要終點分析顯示，替格瑞洛組90 d缺血性卒中復發(fā)相對風險下降了13%（P=0.046），提示替格瑞洛在卒中急性期具有潛在的應用價值。之后的THALES研究采用了阿司匹林聯合替格瑞洛治療的方案，發(fā)現聯合阿司匹林和替格瑞洛雙抗治療組在嚴重出血并發(fā)癥方面風險增加，是單抗組的3.99倍（0.5%vs. 0.1%，HR3.99，95%CI1.74～9.14，P=0.001）；另外，因出血而停止治療的比例也顯著增高（2.9%vs. 0.6%，HR4.80，95%CI3.28～7.02，P＜0.001）。這2項研究的結果引起了國內外腦血管病領域學者的廣泛關注，“替格瑞洛”陷入了“單兵作戰(zhàn)打不過，聯合出戰(zhàn)過頭了”的困境。美國心臟學會（American Heart Association，AHA）/美國卒中學會（American Stroke Association，A S A）2 0 21發(fā)表的卒中預防指南中評價THALES研究的結果：在預防卒中復發(fā)方面，替格瑞洛聯合阿司匹林治療持續(xù)30 d略優(yōu)于單獨使用阿司匹林（5%vs. 6.3%，P=0.004），但聯合治療也與嚴重出血風險顯著增加相關。每預防1次主要終點事件的需治療人數（number needed to treat，NNT）為92，而每導致1例嚴重出血的損害需要人數（number needed to harm，NNH）為263。該指南認為需要對替格瑞洛聯合阿司匹林這一雙抗組合進行進一步研究，以全面評估其獲益和風險，并確定是否存在最有可能受益的特定亞組。AstraZeneca A B于2021年12月15日撤回了Brilique（替格瑞洛商品名）擴大適應證用于預防成人輕中度急性缺血性卒中或高危TIA后卒中復發(fā)的申請。

3 基于基因的精準治療之路

CHANCE研究中藥物基因組結果發(fā)現，攜帶CYP2C19LOF基因的患者拉低了氯吡格雷在整體人群中治療的臨床療效。對于攜帶CYP2C19LOF基因的患者，尋找替代藥物迫在眉睫。2017年，首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院主導的Ⅱ期臨床研究——急性卒中或TIA患者血小板反應性（platelet reactivity in acute stroke or transient ischemic attack，PRINCE）研究提示，與聯合使用氯吡格雷和阿司匹林相比，輕型卒中或TIA患者急性期使用替格瑞洛聯合阿司匹林治療可顯著降低血小板活性，減少抗血小板藥物的抵抗風險。同時，聯合替格瑞洛的雙抗治療方案可能會增加微出血和任何出血的風險（圖4）[7]。

圖4 王伊龍教授在2018年國際卒中大會報告PRINCE結果

替格瑞洛成為攜帶CYP2Cl9LOF等位基因患者的重要選擇，可能解決未被滿足的臨床需求。CHANCE 2研究就是在上述數據的支持下，提出通過替格瑞洛的藥物特點，繞行未明殘余風險中的CYP2Cl9LOF基因[8]。CHANCE 2研究的結果顯示，基因指導下的雙抗治療用于HR-NICE患者可有穩(wěn)定的獲益。此研究中，HR-NICE患者的90 d卒中復發(fā)率降低了23%（圖5），其獲益可轉換為每預防1例卒中復發(fā)的NNT為63。同時，替格瑞洛相比于氯吡格雷，并沒有增加顱內出血（0.1vs. 0.2%）的風險且2組的死亡率均較低（0.3vs. 0.6%）。簡而言之，CHANCE 2研究旨在挖掘氯吡格雷聯合阿司匹林治療最無效的患者，通過擴大獲益、保持最低并發(fā)癥風險來權衡利弊兩端。

圖5 CHANCE 2研究證實替格瑞洛聯合阿司匹林雙抗治療可降低攜帶CYP2C19 LOF等位基因患者的卒中復發(fā)風險

急性期治療需要基于基因檢測結果，這也是CHANCE 2研究首創(chuàng)的。該研究采用GMEX快速CYP2C19基因分型系統(tǒng)，利用口腔拭子采集標本，將基因檢測時間縮短為85 min，為急診一線應用提供了技術支持。

因此，《歐洲心臟雜志》特邀歐洲心腦血管病專家Giovanna Liuzzo教授和藥理學專家Carlo Patrono教授撰寫了評論——Give genotype-guided dual antiplatelet therapy a second CHANCE（給基因型指導下的雙聯抗血小板治療帶來的第2次機會）。該評述也提到了目前臨床與基于指南的標準治療相比，基因指導下P2Y12受體阻滯劑選擇與預后的改善有關。在急性冠脈綜合征患者中，基因指導下的雙抗治療可降低20%～22%的主要心血管不良事件。CHANCE 2首次在卒中患者中，通過頭對頭比較，證實了替格瑞洛較氯吡格雷帶來的新增獲益。

4 替格瑞洛的瓶頸與突破

自2010年美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）對氯吡格雷增加了警示框，提示氯吡格雷低反應性可能減弱其臨床療效，同時也提醒醫(yī)師應對氯吡格雷的反應性進行檢測。CHANCE 2研究之前，在卒中人群中，如何處理氯吡格雷低反應性尚沒有合適的解答，更強、更久、更多的抗血小板治療方案似乎都不奏效。CHANCE 2研究證實了替格瑞洛在伴有CYP2Cl9LOF基因的HR-NICE人群中，可以作為氯吡格雷的突破方案。然而，回望替格瑞洛的研究之路，不論是SOCRATES、THALES，還是CHANCE 2研究都證實了替格瑞洛會增加出血的風險，這可能就是替格瑞洛在卒中適應證審批中的瓶頸吧。CHANCE 2研究帶著臨床的需求、先前研究的經驗與教訓，在精準基因篩選治療的路上，走出了一片天。