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        一例腦卒中患者使用頭孢哌酮舒巴坦后消化道大出血的病例分析

        2022-09-20 03:10:16肖書鍇
        健康之友 2022年18期

        高 婷 肖書鍇

        (1 淄川區(qū)醫(yī)院 山東 淄博 255100 2 淄川區(qū)楊寨衛(wèi)生院 山東 淄博 255100)

        卒中后意識障礙、吞咽功能障礙造成的誤吸及卒中引起的免疫抑制被認為是卒中相關性肺炎(SAP)最主要的發(fā)病機制[1]。臨床發(fā)現(xiàn)一例腦卒中患者,因吞咽困難、一側肢體無力入院,入院診斷“腦干梗死”?;颊呷朐?天后出現(xiàn)發(fā)熱,診斷“肺部感染”,給予頭孢哌酮舒巴坦鈉治療后出現(xiàn)難以控制的消化道大出血?,F(xiàn)就該病例進行分析,總結警示頭孢哌酮/舒巴坦有致嚴重出血的風險。

        1 病史摘要

        患者3天前無明顯誘因突發(fā)腦梗死,于當?shù)蒯t(yī)院治療后效果欠佳,為進一步診治轉(zhuǎn)入我院。入院診斷:1.腦干梗死2.高血壓病3級(極高危)3.膽囊結石4.肺大泡5.肺結節(jié)6.竇性心動過緩。入院給予阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷抗血小板治療,給予丁苯酞、銀杏達莫、血栓通改善微循環(huán)治療。

        2021年4月20日患者出現(xiàn)發(fā)熱,體溫38℃。查白細胞14.78×109/L,中性粒細胞百分比88.3%,淋巴細胞百分比4.9%。醫(yī)囑觀察體溫變化,必要時給予抗生素治療。4月21日患者仍發(fā)熱。胸部CT示:雙肺多發(fā)異常密度影,考慮炎癥;左側胸腔少量積液??紤]患者肺部感染,給予注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉 3g+0.9%氯化鈉注射液100ml 靜滴 q8h抗感染治療。4月23日,患者目前存在肺部感染,積極控制感染。根據(jù)患者凝血系列檢查,診斷凝血異常,暫不應用抗凝藥物,密切觀察凝血系列變化。4月26日,患者體溫下降,36.2℃。查白細胞7.09×109/L,單核細胞百分比11.74%,淋巴細胞百分比16.54%,將抗生素減量,給予注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉 3g 靜滴 q12h控制感染。4月30日患者未再發(fā)熱,家屬訴今晨排黑色不成形黑便,量約200g。糞便隱血(免疫法)示:陽性??紤]患者有消化道出血,停用抗血小板及改善循環(huán)藥物,給予注射用蘭索拉唑治療。5月9日患者病情危重,重度貧血。停用注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉 3g 靜滴 q12h,給予輸注紅細胞、冷沉淀、血漿等對癥治療。治療期間,患者間斷排出血便,最大量400ml,給予注射用生長抑素 ,加用注射用艾司奧美拉唑鈉以及奧曲肽控制消化道出血?;颊唧w溫無異常升高,血壓121/61mmHg,心功能逐漸降低,查N末端B型鈉尿肽前體:16800pg/L。最終患者因持續(xù)性消化道出血不能緩解,凝血指標惡化,血紅蛋白進行性下降,低血容量休克,循環(huán)衰竭搶救無效去世。

        患者住院期間凝血指標變化情況:

        日期PT(10-14)INR(0.8-1.2)APTT(22-38)凝血酶時間(14-21)纖維蛋白原(2-4)D-二聚體(0-0.55)4月21日13.71.1535.713.95.1813.024月22日13.71.1544.814.66.345.954月23日11.71.0248.114.44.584.674月26日14.41.2129.718.85.053.625月2日24.22.0234.918.41.830.965月4日332.7450.316.62.83/5月5日 凌晨55.64.6340.215.31.96/5月5 日 晨20.31.743.1162.3/5月6日22.51.9435.516.83.06/5月8日56.54.6759.420.90.971.155月9日 中846.9266.720.50.86/5月9日 晚27.22.2741.818.51.24/

        患者住院期間血小板的變化:

        日期4.214.264.305.15.35.45.55.65.75.85.9血小板計數(shù)×109/L29132826830026326919820616112011057

        2 討論

        2.1藥物導致出血的可能性分析

        患者因3天前無明顯誘因出現(xiàn)吞咽困難,左側肢體無力入院,根據(jù)入院體征及影像學檢查結果明確“腦梗死”診斷。入院第3天患者出現(xiàn)發(fā)熱,經(jīng)查血細胞、CRP及肺部影像學檢查,明確患者存在肺部感染,給予注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉 3g 靜滴 q8h抗感染治療。同日,監(jiān)測患者凝血系列指標,發(fā)現(xiàn)患者凝血系列指標異常,連續(xù)3日監(jiān)測患者凝血系列均存在異常情況,診斷患者凝血異常。用藥第6天,患者體溫正常,將抗生素減量,給予注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉 3g 靜滴 q12h抗感染治療。患者用藥第10天開始出現(xiàn)大量黑便,停用所有抗血小板藥物及改善循環(huán)藥物,查肝功能無異常,之后間斷排出黑色大便至紅色血便,最大量達400ml。期間,患者凝血系列指標不斷惡化,給予生長抑素、奧曲肽對癥治療并給予輸注紅細胞、冷沉淀、血漿等對癥治療,患者出血癥狀無改善。于5月9日,患者出現(xiàn)心功能衰竭,低血容量休克,停用注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉,但最終患者循環(huán)衰竭搶救無效去世。

        該患者在治療過程中,出現(xiàn)出血事件后停用了抗血小板藥物和改善循環(huán)的藥物,并沒有停用頭孢哌酮舒巴坦,凝血指標一度惡化,出血越來越嚴重,同期應用的藥物有PPI、生長抑素、血漿,僅頭孢哌酮舒巴坦有引起凝血功能紊亂的報道,不排除此次是頭孢哌酮舒巴坦導致的凝血紊亂?;颊卟楦喂δ軣o異常,排除肝病可引起維生素K合成減少,肝病引起多種凝血因子合成障礙[2]。患者從使用頭孢哌酮舒巴坦第12天開始,患者的INR值出現(xiàn)較明顯上升,上升幅度較大。同時患者的凝血指標開始出現(xiàn)較明顯變化,PT明顯延長,APTT延長?;颊哂盟幤陂g血小板數(shù)較平穩(wěn),后期出現(xiàn)急劇減少,有研究[6]表明頭孢哌酮舒巴坦導致凝血功能障礙主要表現(xiàn)為凝血因子活性下降,血小板計數(shù)可無明顯變化,該患者不排除大出血導致血容量減少有關,證明此次出血事件與頭孢哌酮舒巴坦的緊密關系。

        綜上述,患者使用頭孢哌酮舒巴坦前雖然有凝血功能異常,但較嚴重出血事件是在用藥9天后出現(xiàn)。頭孢哌酮有至出血風險的警示,且該藥所致的凝血功能障礙與用藥劑量、用藥療程等有關。用藥后與用藥前相比,患者INR值升高幅度較大,凝血酶原時間明顯延長,纖維蛋白原明顯下降。同時,患者處于腦梗死狀態(tài)下,自身存在凝血功能異常,同時入院前期服用抗血小板藥物及使用改善循環(huán)藥物,綜合多種因素,使用頭孢哌酮舒巴坦后出現(xiàn)不可糾正的凝血功能障礙,導致大出血。查閱文獻,近10年內(nèi)關頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦致出血的案例報道、文獻分析均較多。2014年,鄒桂娟[2]等報道1例老年男性腦出血患者,在使用頭孢哌酮舒巴坦第2天出現(xiàn)口腔黏膜出血。2016年,楊玉萍[3]等報道1例66歲老年男性腦梗死患者,在使用頭孢哌酮舒巴坦第2天出現(xiàn)大便潛血陽性,第10天出現(xiàn)60ml鼻出血。以上兩例均為老年患者,在出現(xiàn)凝血障礙后,及時停藥并給予維生素K1、輸血漿等治療后出血均停止。2021年,郭柳青[4]等報道一例51歲老年男性長期服用華法林患者,在聯(lián)合使用頭孢哌酮舒巴坦第7天出現(xiàn)消化道出血,及時停藥并對癥治療后患者出血停止。

        患者住院期間主要治療藥物:

        治療作用藥物名稱用藥劑量用藥時間抗血小板阿司匹林腸溶片0.1g po qd4.19-4.21硫酸氫氯吡格雷片75mg po bid4.19-4.21改善微循環(huán)丁苯酞氯化鈉注射液100ml靜滴qd4.20-4.30銀杏達莫注射液+0.9%氯化鈉注射液250ml10ml靜滴qd4.19注射用血栓通+5%葡萄糖注射液250ml250mg靜滴qd4.20-4.30抗感染治療注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉+0.9%氯化鈉注射液100ml 3g靜滴q8h 4.21-5.9抗消化道出血注射用蘭索拉唑+0.9%氯化鈉注射液100ml 30mg靜滴qd4.30-5.9注射用生長抑素+0.9%氯化鈉56ml 6mg泵滴q12h5.1-5.9注射用艾司奧美拉唑鈉+0.9%氯化鈉注射液100ml 40mg靜滴q8h5.1-5.9奧曲肽+%0.9氯化鈉注射液54ml 0.6g靜注q12h 5.9

        2.2藥物引起出血的機制分析

        查閱頭孢哌酮/舒巴坦說明書,在【注意事項】一欄警示:已有該藥物有關的嚴重出血包括致死情況的報告。需監(jiān)測出血、血小板減少和凝血障礙跡象。如果有不明原因的持續(xù)性出血,應馬上停藥。

        分析總結頭孢哌酮引起出血的原因可能包括以下幾個方面[4]-[5]:

        (1)藥物的結構:一方面頭孢哌酮是第3代頭孢菌素類,藥物分子中有四氮唑硫甲基側鏈,該基團與谷氨酸分子結構相似,在肝臟微粒體中與維生素K競爭性結合γ-谷氨酰羧化酶,使依賴維生素K的凝血因子生成障礙。

        另一方面:頭孢哌酮7位C原子取代基中的-COOH和二磷酸腺苷(ADP)競爭性地與血小板膜受體結合,削弱了ADP誘導激活血小板凝聚的作用,有阻礙血小板凝聚的功能,出現(xiàn)血小板減少癥;3位取代中含有硫原子會降低第VII因子活性,引起凝血時間顯著延長,產(chǎn)生低凝血酶原血癥。綜合以上2處結構因素,從而使出血傾向更加嚴重。

        (2)藥物的代謝:頭孢哌酮主要經(jīng)膽汁排泄,在膽汁中的濃度較高,腸道正常菌群受到抑制,使得腸內(nèi)菌群紊亂,影響維生素K的合成。維生素K是肝臟合成凝血因子II、VII、IX、X的必需物質(zhì),一旦維生素K缺乏,會導致凝血因子合成障礙,從而導致凝血功能異常,臨床出現(xiàn)出血。

        (3)藥物的免疫介導作用:頭孢哌酮在體內(nèi)成為免疫介導物,引起免疫反應破壞血小板,使其數(shù)目急劇下降,導致出血。

        (4)頭孢菌素類抗菌藥物可能使黏膜上皮的前列腺素合成減少,導致黏膜屏障功能下降、黏膜功能損害,引起出血。

        該患者使用頭孢哌酮舒巴坦鈉期間,出現(xiàn)逐漸加重的消化道出血,同時凝血指標發(fā)生較明顯變化,尤其是PT、INR、APTT均有不同程度延長;期間,患者血小板水平變化不明顯。在治療患者消化道出血同時并繼續(xù)使用頭孢哌酮舒巴坦鈉,最終患者出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的大出血。綜合分析,患者出現(xiàn)消化道出血后各相關指標變化趨勢與頭孢哌酮引起出血的機制相吻合。

        2.3出血治療措施

        根據(jù)頭孢哌酮/舒巴坦引起凝血異常的機制,建議臨床使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療感染時,要了解患者使用抗凝藥物和抗血小板藥物的用藥史,同時應在使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后及時、動態(tài)地監(jiān)測凝血指標變化,以及時發(fā)現(xiàn)出血傾向與臨床表現(xiàn),預防致死性出血事件的發(fā)生。一旦出現(xiàn)出血、凝血系列異常,應立即停藥,給予維生素K1治療[4-6]。分析該患者在出現(xiàn)出血現(xiàn)象后并未及時停用頭孢哌酮舒巴坦,凝血系列出現(xiàn)惡化,治療措施采用PPI加量,給予生長抑素、紅細胞、冷沉淀、血漿輸注,最終出血沒有得到糾正。

        3 總結

        患者出現(xiàn)消化道出血可能與多種因素有關,首先應排除藥物因素引起的出血。易引起出血的藥物眾多,頭孢哌酮舒巴坦就是其中一個。因此,在臨床治療過程中,遇到老年、有凝血功能異常、正在使用抗血小板、抗凝藥物以及活血藥物的患者應慎用頭孢哌酮舒巴坦。同時,應用頭孢哌酮舒巴坦治療的患者應密切關注凝血指標變化,如果患者有出血傾向、血便、血尿,應立即停藥,并對癥治療,以防止消化道出血的發(fā)生。

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