匡丹

抑郁癥是常見的心境障礙之一，當(dāng)今社會(huì)壓力越來越大，使得其發(fā)病率也日益增高，給社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)[1]。抑郁癥患者多存在睡眠障礙，有研究指出這一比例可高達(dá)90%[2]。性功能障礙(尤其是性欲降低)可能是抑郁癥疾病本身的一種臨床表現(xiàn)，也可能是抗抑郁劑的不良反應(yīng)所致，目前大多數(shù)抗抑郁劑都會(huì)產(chǎn)生性功能障礙的不良反應(yīng)，甚至停藥后性功能障礙仍持續(xù)存在[3]。抑郁癥與睡眠障礙、抑郁癥與性功能障礙間均有著復(fù)雜的雙向關(guān)系，它們之間相互作用可形成惡性循環(huán)，這提示在治療伴睡眠障礙及性功能障礙的抑郁癥患者時(shí)，同時(shí)注重對(duì)抑郁情緒、睡眠障礙、性功能障礙的治療或許可以取得更加令人滿意的治療效果，使患者能夠更快恢復(fù)，同時(shí)減少復(fù)發(fā)。艾司西酞普蘭是較為安全、應(yīng)用較為廣泛的一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，其通過影響突觸前膜上5-羥色胺(5-HT)受體再攝取，提高突觸間隙的5-HT含量，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT能神經(jīng)的功能而發(fā)揮作用，對(duì)抑郁癥狀改善效果較好，但其對(duì)患者睡眠障礙改善作用有限，對(duì)性功能影響較大。阿戈美拉汀通過激動(dòng)褪黑素MT1、MT2受體，拮抗5-HT2c、5-HT2b受體對(duì)視交叉上核(SCN)及視網(wǎng)膜間隙等生物節(jié)律調(diào)節(jié)中樞發(fā)揮作用，再同步紊亂的生物節(jié)律，可改善抑郁情緒及睡眠節(jié)律，對(duì)性功能影響較小。伴睡眠障礙及性功能障礙的抑郁癥單一用藥效果欠佳，艾司西酞普蘭與阿戈美拉汀，兩種藥物作用機(jī)制不同，聯(lián)合使用可發(fā)揮各自的優(yōu)勢，協(xié)同作用，增加療效。目前對(duì)兩種藥物聯(lián)合使用治療伴睡眠障礙抑郁癥的臨床研究較少，缺乏聯(lián)用療效和安全性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究旨在探討阿戈美拉汀與艾司西酞普蘭聯(lián)用對(duì)抑郁癥患者的情緒、睡眠質(zhì)量及性功能的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2021年1～9月在濰坊市人民醫(yī)院及濰坊市精神衛(wèi)生中心門診就診的抑郁癥患者作為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國際疾病分類第十版(ICD-10)抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評(píng)分>17分；(2)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評(píng)分>7分；(3)年齡：22～55歲(男)，20～50歲(女，月經(jīng)周期規(guī)律者)；(4)2周內(nèi)未服用抗抑郁劑治療；(5)已婚或有相對(duì)固定的性伴侶；(6)初中及以上文化水平，能夠理解量表內(nèi)容并配合量表測量；(7)自愿參加研究并獲得患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患重大軀體疾病者；(2)不能耐受藥物者；(3)妊娠或哺乳期婦女；(4)服藥依從性差者；(5)精神活性物質(zhì)或藥物依賴者；(6)長期使用影響性功能的藥物者；(7)有轉(zhuǎn)躁傾向者。共納入60例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，使用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組(n=30)和對(duì)照組(n=30)。研究組男11例，女19例；年齡23～49歲，平均(35.37±7.35)歲；病程1～84個(gè)月，中位數(shù)18個(gè)月。對(duì)照組男13例，女17例；年齡24～46歲，平均(34.57±6.78)歲；病程0.75～96個(gè)月，中位數(shù)21個(gè)月。兩組性別構(gòu)成、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均給予艾司西酞普蘭(規(guī)格: 10 毫克/片)治療，起始劑量5 mg/d，早飯后頓服，1周內(nèi)調(diào)整劑量為10～20 mg/d。研究組在此基礎(chǔ)上加用阿戈美拉汀(規(guī)格: 25 毫克/片)治療，25 mg/d睡前頓服。觀察期12周。

1.2.2 評(píng)定工具 采用HAMD-17評(píng)定抑郁嚴(yán)重程度及治療效果，大多數(shù)條目分為0～4分5個(gè)等級(jí)，個(gè)別條目分為0～2分3個(gè)等級(jí)，評(píng)分越高，抑郁程度越嚴(yán)重。重度抑郁總分≥24分，中度抑郁總分為17～23分，輕度抑郁總分為7～16分，無抑郁癥狀總分<7分。采用HAMD-17減分率進(jìn)行療效評(píng)定：減分率=(基線評(píng)分-治療后評(píng)分)/基線評(píng)分×100%，減分率≥75%為治愈，50%≤減分率<75%為顯效，25%≤減分率<50%為有效，減分率<25%為無效。有效率=(治愈人數(shù)+顯效人數(shù)+有效人數(shù))/該組總?cè)藬?shù)×100%。

采用PSQI評(píng)定患者睡眠質(zhì)量，PSQI共24個(gè)條目(19個(gè)自評(píng)+5個(gè)他評(píng))，其中前18個(gè)自評(píng)條目構(gòu)成7個(gè)因子(睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙)，每個(gè)因子分為0～3分4個(gè)等級(jí)，7個(gè)因子總和為PSQI總分(0～21分)，分?jǐn)?shù)越高代表睡眠質(zhì)量越差。

采用亞利桑那性體驗(yàn)量表(ASEX)從性欲、性喚起、勃起(男)/潤滑(女)、達(dá)到性高潮的難易程度、滿意度等5個(gè)小項(xiàng)評(píng)定性功能，每個(gè)小項(xiàng)均采用1～6分6級(jí)評(píng)分法，總分5～30分，評(píng)分越低表示性功能改善越好。

采用治療不良反應(yīng)量表(TESS)評(píng)定藥物所導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

1.2.3 評(píng)定方法 在基線時(shí)和治療后第2、4、8、12周末分別進(jìn)行HAMD-17、PSQI、ASEX評(píng)定，治療后第12周末進(jìn)行TESS評(píng)定。統(tǒng)一培訓(xùn)量表評(píng)定醫(yī)師。每次評(píng)定均在相對(duì)獨(dú)立且安靜的房間進(jìn)行。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量(正態(tài)分布)資料用ˉx±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)量(偏態(tài)分布)資料用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用n(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后HAMD-17評(píng)分及療效比較 治療后第2、4、8、12周末，兩組HAMD-17評(píng)分均較各自基線時(shí)降低(P<0.05)，且治療后第4、8、12周末，研究組HAMD-17評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。治療后第12周末，研究組治愈19例、顯效7例、有效3例、無效1例，有效率為96.67%，對(duì)照組治愈13例、顯效6例、有效7例、無效4例，有效率為86.67%；兩組治療有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.231，P=0.630)。

表1 兩組治療前后HAMD-17評(píng)分比較

2.2 兩組治療前后PSQI評(píng)分比較 治療后第2、4、8、12周末，兩組PSQI評(píng)分均較各自基線時(shí)降低(P<0.05)，且研究組PSQI評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后PSQI評(píng)分比較

2.3 兩組治療前后ASEX評(píng)分比較 治療后第8、12周末，研究組ASEX評(píng)分較基線時(shí)降低(P<0.05)；治療后第12周末，對(duì)照組ASEX評(píng)分較基線時(shí)升高(P<0.05)。治療后第2、4、8、12周末，研究組ASEX評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后ASEX評(píng)分比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 治療后研究組不良反應(yīng)有惡心2例(6.67%)，便秘1例(3.33%)，頭痛3例(10.00%)，頭暈2例(6.67%)，肝功能異常1例(3.33%)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為30.00%；對(duì)照組惡心2例(6.67%)，便秘1例(3.33%)，頭痛1例(3.33%)，頭暈1例(3.33%)，口干1例(3.33%)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.800，P=0.371)。

3 討論

阿戈美拉汀是褪黑激素MT1和MT2受體強(qiáng)效激動(dòng)劑，也是5-HT2C受體拮抗劑，這兩種作用機(jī)制使得其在抑郁癥治療中有著獨(dú)特的優(yōu)勢，也為抗抑郁劑聯(lián)合應(yīng)用提供了新的思考。褪黑素在睡眠節(jié)律中的作用已經(jīng)被肯定，它只在夜間釋放，白天的光照會(huì)抑制它的釋放，通過抑制位于SCN的MT1和MT2受體，進(jìn)而產(chǎn)生節(jié)律[4]。阿戈美拉汀與褪黑素一樣抑制SCN的活動(dòng)，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)節(jié)生物節(jié)律的作用，比如調(diào)節(jié)睡眠節(jié)律，使夜間睡眠總時(shí)間延長，睡眠效率顯著提高，入睡更容易，睡眠內(nèi)覺醒減少，睡眠連續(xù)性與睡眠質(zhì)量增強(qiáng)等。與大多數(shù)抗抑郁劑不同，阿戈美拉汀可使慢波睡眠的分布正?；?，同時(shí)保持快速眼動(dòng)睡眠，使晝夜節(jié)律再同步[5]。Alberti S等[6]薈萃分析結(jié)果也證實(shí)了其在伴有睡眠障礙的抑郁癥患者中的改善作用。此外，阿戈美拉汀無明顯的日間鎮(zhèn)靜作用，可提高清醒時(shí)的覺醒性[7]，較苯二氮類藥物更易被接受。阿戈美拉汀緩解了抑郁癥患者的睡眠-覺醒癥狀，改善了主觀和客觀睡眠參數(shù)以及日間功能，其治療抑郁癥的療效與艾司西酞普蘭[8]、帕羅西汀、氟西汀[9]相當(dāng)，但可減少情緒反應(yīng)遲鈍，無明顯停藥反應(yīng)。阿戈美拉汀拮抗5-HT2C受體，增加去甲腎上腺素、多巴胺釋放，對(duì)5-HT流出沒有任何影響，也沒有5-HT1A受體的功能變化。此外，阿戈美拉汀還可以作用于與情緒反應(yīng)有關(guān)的海馬[10]。本研究中，比較研究組治療前后HAMD-17、PSQI評(píng)分可發(fā)現(xiàn)，在治療后第2、4、8、12周末，HAMD-17、PSQI評(píng)分均較治療前降低。由此可知，阿戈美拉汀聯(lián)合艾司西酞普蘭對(duì)患者的抑郁情緒、睡眠障礙的改善是有效的。

艾司西酞普蘭通過抑制突觸前膜的5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體，阻滯5-HT回收來發(fā)揮抗抑郁作用，在發(fā)揮抗抑郁作用的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致情緒反應(yīng)遲鈍。其雖不具有鎮(zhèn)靜催眠作用，但國外研究提示其可以改善罹患抑郁癥者的主觀睡眠[11]。國內(nèi)的研究也表明，單用艾司西酞普蘭治療抑郁癥服藥8周后，患者主觀睡眠及抑郁情緒均有所改善[12]。在本研究中，比較對(duì)照組治療前后HAMD-17及PSQI評(píng)分可發(fā)現(xiàn)，在治療后第2、4、8、12周末，HAMD-17、PSQI評(píng)分均較治療前降低，這提示艾司西酞普蘭單藥治療對(duì)抑郁癥患者的抑郁情緒改善是有效果的，也可一定程度上改善睡眠，睡眠的改善可能與抑郁癥狀改善相關(guān)。

大部分患者不愿暴露其性功能障礙(尤其是自發(fā)報(bào)告)，使得性功能障礙這一抗抑郁劑的不良反應(yīng)被大大低估，研究表明，醫(yī)生詢問可提高性功能障礙的報(bào)告率[13]。性功能障礙常表現(xiàn)為性欲下降、勃起(男)/潤滑(女)異常，并導(dǎo)致兩性性高潮異常等，給患者帶來極大痛苦。研究表明，70%的抑郁癥患者伴有性功能障礙，59.1%的患者在抗抑郁藥物治療過程中出現(xiàn)性功能障礙，在抑郁癥維持治療中，仍有31.6%殘留性功能障礙[14]。性功能障礙是影響患者服藥依從性的很重要的一個(gè)方面。在本研究中，治療后第8、12周末，研究組ASEX評(píng)分較基線時(shí)降低(P<0.05)；治療后第12周末，對(duì)照組ASEX評(píng)分較基線時(shí)升高(P<0.05)。阿戈美拉汀很少出現(xiàn)性功能障礙，甚至有一程度的改善[15]，這可能與其抑郁癥狀改善有關(guān)，也可能與5-HT2C受體的拮抗作用有關(guān)。阿戈美拉汀或可逆轉(zhuǎn)與SSRIs及其他抗抑郁藥相關(guān)的性功能障礙。艾司西酞普蘭可引起性功能障礙，可能與5-HT對(duì)下丘腦和中腦邊緣區(qū)多巴胺釋放的抑制作用有關(guān)，聯(lián)合阿戈美拉汀使用可提高抗抑郁效果，降低其性功能障礙的不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，治療后第4、8、12周末，研究組HAMD-17、PSQI、ASEX評(píng)分均低于對(duì)照組，表明阿戈美拉汀聯(lián)合艾司西酞普蘭可有效改善抑郁癥患者情緒，提高睡眠質(zhì)量，改善性功能，效果優(yōu)于單用艾司西酞普蘭。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明阿戈美拉汀聯(lián)合艾司西酞普蘭治療抑郁癥不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較高。本研究結(jié)果與鐘遠(yuǎn)惠等[16]、朱冬冬等[17]、劉陳等[18]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，阿戈美拉汀聯(lián)合艾司西酞普蘭可有效改善抑郁癥患者情緒、睡眠質(zhì)量及性功能，且安全性較高。但是本研究仍存在一定局限性：(1)未能采取隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，樣本量不足，研究時(shí)間較短；(2)部分患者因治療效果不佳或無法耐受不良反應(yīng)停止服藥而未被納入研究對(duì)象，使得研究總有效率較臨床實(shí)際有效率偏高；(3)PSQI為主觀評(píng)估，會(huì)加大結(jié)果偏差；(4)本研究不能明確是抑郁癥狀的改善使情緒、睡眠質(zhì)量、性功能好轉(zhuǎn)，還是藥物本身對(duì)其所起的作用，對(duì)此尚需進(jìn)一步研究。