盧京川，郭代紅，高 奧，伏 安，李 超，郭海麗，王天琳，石廷永（.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 0085；2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 40006；.北京康聯(lián)達(dá)軟件有限公司，北京 00028）

癲癇發(fā)作是腦部異常的神經(jīng)元過度化或同步化活動引起的發(fā)作性事件。全球超過5000萬人受癲癇困擾，癲癇發(fā)作給患者造成巨大的生理及心理傷害，嚴(yán)重影響患者及其家庭的生活質(zhì)量[1]。隨著現(xiàn)代計(jì)算技術(shù)的發(fā)展，大數(shù)據(jù)技術(shù)已廣泛應(yīng)用于癲癇發(fā)作的診斷、預(yù)測及遺傳學(xué)等臨床研究[2]。醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）中包含大量與癲癇發(fā)作相關(guān)的數(shù)據(jù)，包括癥狀描述、腦電圖檢查、神經(jīng)影像檢查、抗癲癇藥物用藥記錄等可供研究的臨床信息。但由于數(shù)據(jù)類型多樣，提取難度大，國內(nèi)鮮有對癲癇發(fā)作的大樣本真實(shí)世界研究[3]。本研究基于團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的“臨床ADE主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)-Ⅱ[4]（adverse drug events active surveillance and assessment system-Ⅱ，ADE-ASAS-Ⅱ）”構(gòu)建住院患者癲癇發(fā)作自動監(jiān)測模塊，旨為住院人群癲癇發(fā)作的大樣本真實(shí)世界研究提供高效、全面、可靠的研究工具。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)資料

數(shù)據(jù)來源于某三甲醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫，監(jiān)測對象為有醫(yī)囑記錄的住院患者。收集信息包括患者人口學(xué)資料、診斷記錄、病程記錄、醫(yī)囑信息等。

1.2 陽性病例判斷標(biāo)準(zhǔn)及模塊評價(jià)指標(biāo)

參照中國抗癲癇協(xié)會編著的《臨床診療指南癲癇病分冊》（2015修訂版）[5]中各類癲癇發(fā)作的典型臨床表現(xiàn)及發(fā)作特點(diǎn)，評估住院患者的發(fā)作表現(xiàn)及癥狀持續(xù)時(shí)間是否符合癲癇發(fā)作短暫性、刻板性、重復(fù)性的特點(diǎn)。符合癲癇發(fā)作特點(diǎn)的患者若滿足以下任意一條納入標(biāo)準(zhǔn)，則判定為陽性病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)醫(yī)生診斷為“癲癇發(fā)作”或“癲癇持續(xù)狀態(tài)”；②使用抗癲癇藥物；③腦電圖檢查顯示有癲癇樣放電。排除標(biāo)準(zhǔn)：電子病歷信息不全的患者。

自動監(jiān)測模塊評價(jià)指標(biāo)：陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）：報(bào)警病例中的真陽性病例數(shù)占報(bào)警病例總數(shù)的比值；召回率（recall rate，R）：報(bào)警病例中的真陽性病例數(shù)占陽性病例總數(shù)的百分比。

1.3 癲癇發(fā)作自動監(jiān)測規(guī)則建立與驗(yàn)證

首先建立癲癇發(fā)作相關(guān)的初始關(guān)鍵詞集，依托ADE-ASAS-Ⅱ的文本分類技術(shù)高效識別HIS電子病歷中的上述詞集[6]，開展預(yù)實(shí)驗(yàn)。將初始關(guān)鍵詞集篩分為不同屬性的關(guān)鍵詞集，作為決策樹各分支的分類標(biāo)準(zhǔn)。通過ADE-ASAS-Ⅱ中的文本分類技術(shù)和決策樹的分類功能將癲癇發(fā)作病例與其他病例進(jìn)行拆分，從而得到目標(biāo)病例。利用ADE-ASAS-Ⅱ自定義功能和標(biāo)題屏蔽功能對模塊的報(bào)警規(guī)則進(jìn)行優(yōu)化，確定能夠獲得相對理想PPV和R的模塊最佳設(shè)置；再擴(kuò)大監(jiān)測樣本量，驗(yàn)證模塊的穩(wěn)定性，具體流程見圖1。

圖1 癲癇發(fā)作模塊建立流程圖A – 初始關(guān)鍵詞集，B – 決策樹報(bào)警關(guān)鍵詞設(shè)置示意圖Fig 1 Flowchart of the seizure module establishmentA – initial keywords, B – diagram of decision tree with arm keyword setting

1.4 數(shù)據(jù)處理

采用SPSS 22.0軟件對癲癇發(fā)作人口學(xué)特征、發(fā)作類型及發(fā)作原因進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，使用單向K-S檢驗(yàn)確定連續(xù)變量的分布模式，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)和四分位數(shù)描述，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)及百分比描述；癲癇發(fā)作病因采用MedDRA 24.0首選術(shù)語（preferred term，PT）進(jìn)行整理，癲癇發(fā)作類型按照2017國際抗癲癇聯(lián)盟提出的方法進(jìn)行分類[7]。當(dāng)同一患者多次入院時(shí)，分別計(jì)算例次；入院后多次發(fā)作，以首次發(fā)作為準(zhǔn)。

2 模塊報(bào)警規(guī)則的建立與優(yōu)化

2.1 預(yù)實(shí)驗(yàn)

參考國內(nèi)外指南共識、自發(fā)報(bào)告數(shù)據(jù)庫、期刊文獻(xiàn)等，收集到90個(gè)初始關(guān)鍵詞（圖1），利用ADEASAS-Ⅱ的文本分類功能提取2021年11月2日3357例住院患者病歷中包含上述關(guān)鍵詞的電子病歷，得到報(bào)警病例1428例，經(jīng)人工逐例評估，得到癲癇發(fā)作陽性病例38例。

根據(jù)38例陽性病例電子病歷中與癲癇發(fā)作相關(guān)的診斷記錄、癥狀描述、腦電圖檢查報(bào)告及抗癲癇藥物使用記錄，對初始關(guān)鍵詞進(jìn)行初篩，刪除出現(xiàn)頻率低、納入出現(xiàn)頻率高的詞語。將初篩后的關(guān)鍵詞分類歸納為4個(gè)不同屬性的子詞集：①藥物關(guān)鍵詞集；②診斷關(guān)鍵詞集；③癥狀關(guān)鍵詞集；④腦電圖關(guān)鍵詞集。詳見表1。

表1 決策樹各分支報(bào)警關(guān)鍵詞初始設(shè)置Tab 1 Initial setting of alarm keywords in each branch of decision tree

模塊報(bào)警規(guī)則主要基于文本分類技術(shù)與決策樹模型，將不同詞集作為各分支監(jiān)測單元的報(bào)警關(guān)鍵詞，分支1設(shè)置藥物關(guān)鍵詞集；分支2設(shè)置診斷關(guān)鍵詞集；分支3與分支4分別設(shè)置癥狀關(guān)鍵詞集和腦電圖關(guān)鍵詞集，決策樹結(jié)構(gòu)見圖1。自動掃描各分支監(jiān)測單元，若出現(xiàn)報(bào)警關(guān)鍵詞，即報(bào)警。決策樹各分支關(guān)鍵詞初始設(shè)置及監(jiān)測單元可見表1。

2.2 模塊報(bào)警規(guī)則的初始設(shè)置與優(yōu)化

為更有效地檢驗(yàn)關(guān)鍵詞集的敏感性，研究選擇不同時(shí)段的住院人群進(jìn)行模塊建立、優(yōu)化和驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。對2021年8月1日 – 7日期間的5557例住院患者病歷逐一進(jìn)行人工審閱，最終得到陽性病例51例。以此作為模塊報(bào)警規(guī)則優(yōu)化的測試數(shù)據(jù)，計(jì)算PPV和R評估模塊報(bào)警規(guī)則的準(zhǔn)確性[8]。

2.2.1 藥物關(guān)鍵詞集優(yōu)化方案參考癲癇診療相關(guān)指南[5]，結(jié)合醫(yī)院實(shí)際用藥情況，將左乙拉西坦等10種抗癲癇藥物作為藥物關(guān)鍵詞設(shè)置的初始方案。將是否納入咪達(dá)唑侖注射液、卡馬西平、苯妥英鈉作為三種優(yōu)化方案，詳見表2。結(jié)果顯示，在刪除上述三種藥物后，陽性病例未丟失，報(bào)警人數(shù)減少59例，陽性預(yù)測值從6.39%提升至6.90%，詳見表3。

表2 藥物關(guān)鍵詞集設(shè)置方案Tab 2 Drug keywords setting scheme

表3 藥物關(guān)鍵詞集優(yōu)化測試結(jié)果Tab 3 Optimization test results of drug keywords setting

2.2.2 診斷關(guān)鍵詞集優(yōu)化方案由于癲癇發(fā)作類型多樣，故將不同的診斷關(guān)鍵詞集作為優(yōu)化測試方案。由于決策樹結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，被藥物關(guān)鍵詞識別的陽性病例，不會進(jìn)入分支2的診斷關(guān)鍵詞識別，故需統(tǒng)計(jì)各方案中僅由診斷關(guān)鍵詞可識別的陽性病例數(shù)，以此評估診斷關(guān)鍵詞集的適用性，各方案設(shè)置詳見表4。結(jié)果顯示，方案D報(bào)警人數(shù)為739例，可識別45例陽性病例；與方案D相比，方案E報(bào)警人數(shù)636例，但僅可識別27例陽性病例；方案F報(bào)警人數(shù)698例，可識別34例陽性患者，詳見表5。

表4 診斷關(guān)鍵詞集設(shè)置方案Tab 4 Diagnosis keywords setting scheme

表5 診斷關(guān)鍵詞集優(yōu)化方案測試結(jié)果Tab 5 Optimization test results of diagnostic keywords setting

2.2.3 電子病歷標(biāo)題屏蔽設(shè)置電子病歷包含部分結(jié)構(gòu)化文本，如知情同意書等，存在大量假陽性報(bào)警信息。借助ADE-ASAS-Ⅱ的標(biāo)題屏蔽功能，屏蔽以下文件中包含的關(guān)鍵詞報(bào)警，各方案設(shè)置可見表6，屏蔽后測試結(jié)果見表7。

表6 標(biāo)題屏蔽設(shè)置方案Tab 6 Title shielding setting scheme

表7 標(biāo)題屏蔽關(guān)鍵詞設(shè)置測試結(jié)果Tab 7 Test results of title shielding keywords setting

2.3 癲癇發(fā)作自動監(jiān)測模塊的最佳設(shè)置

經(jīng)過預(yù)實(shí)驗(yàn)和各關(guān)鍵詞集的優(yōu)化以及標(biāo)題屏蔽設(shè)置，模塊PPV從2.66%提升至13.86%，R均為100.00%。最終確定7個(gè)藥物關(guān)鍵詞、13個(gè)癲癇關(guān)鍵詞、9個(gè)癥狀關(guān)鍵詞、8個(gè)腦電圖關(guān)鍵詞以及屏蔽12個(gè)標(biāo)題關(guān)鍵詞為模塊最佳設(shè)置，詳見表8。

表8 模塊最佳設(shè)置條件Tab 8 Module optimal setting conditions

3 癲癇發(fā)作自動監(jiān)測模塊的驗(yàn)證

利用優(yōu)化后的模塊，監(jiān)測某院2021年5月共14 549例住院患者，共報(bào)警617人，經(jīng)人工甄別得到癲癇發(fā)作患者90例，其中急性癥狀性癲癇發(fā)作53例，其人口學(xué)特點(diǎn)及發(fā)作類型分布見表9。發(fā)作病因包括神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤手術(shù)、卒中后癲癇發(fā)作、自身免疫性腦炎及藥品不良反應(yīng)等，詳見表10。

表9 癲癇發(fā)作病例的人口學(xué)特點(diǎn)及發(fā)作類型分布. n = 90Tab 9 Demographic characteristics and distribution of seizure types. n = 90

表10 急性癥狀性癲癇發(fā)作病因分布. n = 53Tab 10 Causes distribution of acute symptomatic seizures. n = 53

4 討論

4.1 文本挖掘聯(lián)合決策樹分類可實(shí)現(xiàn)住院患者癲癇發(fā)作自動監(jiān)測

模塊的報(bào)警規(guī)則是利用文本分類技術(shù)結(jié)合決策樹實(shí)現(xiàn)的，可同時(shí)監(jiān)測醫(yī)囑信息、電子病程、檢查記錄，通過決策樹迭代劃分，逐層挖掘目標(biāo)病例[9]。首先將住院人群中出現(xiàn)癲癇發(fā)作的人群按照是否使用抗癲癇藥物分類，使用抗癲癇藥物的人群可通過決策樹分支1設(shè)置的藥物關(guān)鍵詞識別；對于未使用抗癲癇藥物的癲癇發(fā)作人群，如代謝紊亂或藥物導(dǎo)致的癲癇發(fā)作，臨床可能通過糾正電解質(zhì)紊亂或停用可疑藥物處理，此類人群可通過分支2設(shè)置的診斷關(guān)鍵詞集識別；若患者僅出現(xiàn)疑似癲癇發(fā)作的癥狀，則需結(jié)合腦電圖檢查做出判斷[10]，故分支3與分支4的關(guān)鍵詞設(shè)置可同時(shí)檢測其癥狀表現(xiàn)與腦電圖信號，從而實(shí)現(xiàn)此類人群的監(jiān)測。使用決策樹設(shè)置報(bào)警關(guān)鍵詞可從癲癇發(fā)作的解救藥物、診斷評估、臨床癥狀以及腦電圖表現(xiàn)等多角度全方位監(jiān)測疑似癲癇發(fā)作的人群，經(jīng)過多層篩選分類，最大程度避免了陽性病例的丟失。

4.2 關(guān)鍵詞集優(yōu)化與電子病歷標(biāo)題屏蔽顯著提升監(jiān)測效率

模塊的優(yōu)化思路是在盡量保證其敏感性的前提下，降低假陽性報(bào)警例數(shù)。由于苯妥英鈉目前臨床使用率普遍較低；卡馬西平有多種臨床適應(yīng)證；咪達(dá)唑侖注射液是癲癇持續(xù)狀態(tài)的一線解救藥物[11]，但在臨床更多用于手術(shù)前用藥[12]，故將這三種藥物刪除。診斷關(guān)鍵詞測試實(shí)驗(yàn)中，需考慮癲癇發(fā)作類型與病歷書寫習(xí)慣的多樣性，故增加“突發(fā)癲癇”等病歷中常見的癲癇發(fā)作同義詞作為最終設(shè)置。模塊通過藥物關(guān)鍵詞與診斷關(guān)鍵詞可挖掘98%以上的陽性病例，癥狀關(guān)鍵詞與腦電圖關(guān)鍵詞設(shè)置可根據(jù)實(shí)際情況靈活增減，旨在查漏補(bǔ)缺，保證模塊敏感性。此外，通過ADE-ASAS-Ⅱ的標(biāo)題屏蔽功能，實(shí)現(xiàn)對部分結(jié)構(gòu)化文件的屏蔽，降低假陽性報(bào)警例數(shù)。最終，模塊的PPV從預(yù)實(shí)驗(yàn)的2.66%上升至優(yōu)化后的13.86%，顯著降低了工作量，提升了監(jiān)測效率。

4.3 基于非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)智能監(jiān)測獲得精準(zhǔn)大樣本癲癇發(fā)作真實(shí)世界證據(jù)

目前，國內(nèi)外學(xué)者對癲癇相關(guān)的大數(shù)據(jù)研究多利用腦電圖或神經(jīng)影像相關(guān)數(shù)據(jù)[13]，此類數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化程度較高，獲取相對容易。本研究利用文本分類技術(shù)開展對住院人群癲癇發(fā)作的主動監(jiān)測，其優(yōu)勢在于，可以全面、靈活的挖掘癲癇發(fā)作病例信息，更貼合臨床實(shí)際。因在臨床實(shí)踐中，并非所有癲癇發(fā)作的患者都會被診斷為癲癇癥[14]，尤其對于急性癥狀性癲癇發(fā)作的患者，在糾正繼發(fā)性病因或應(yīng)用抗癲癇藥物后好轉(zhuǎn)。研究[15]顯示，僅45%的繼發(fā)性癲癇發(fā)作患者在首次腦電圖檢查中檢測出癲癇樣放電，故此類人群的電子病歷中的文本信息對癲癇發(fā)作的評估尤為重要。但其劣勢在于電子病歷中的自由文本屬于非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，采集利用耗時(shí)耗力[16]。為克服這一缺陷，本研究首次采用決策樹將報(bào)警關(guān)鍵詞分類預(yù)設(shè)，對目標(biāo)人群分層預(yù)警，高效全面挖掘目標(biāo)人群。癲癇發(fā)作自動監(jiān)測模塊目前作為單中心的研究成果，有待在不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)驗(yàn)證，而ADE-ASA-Ⅱ自定義功能與靈活的決策樹設(shè)置可為癲癇發(fā)作多中心真實(shí)世界研究提供有利條件[17]。

4.4 住院患者癲癇發(fā)作病例的特點(diǎn)分析

在90例癲癇發(fā)作病例中，患者年齡分布呈兩極化，多見于男性，這與Hauser等[18]的研究類似。隨著腦電圖及神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，部分癲癇發(fā)作的病因得以明確[19]。急性癥狀性癲癇發(fā)作是指在全身性損害時(shí)發(fā)生的或明確與腦損傷有密切時(shí)間關(guān)聯(lián)的癲癇發(fā)作[20]，本研究53例急性癥狀性癲癇發(fā)作病例中，神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤術(shù)后、卒中后癲癇及自身免疫性腦炎是最常見的致病因素，與國內(nèi)相關(guān)研究基本一致[21]。隨著人口老齡化，老年人共患疾病增多，藥物聯(lián)用頻率增加，藥物所致癲癇發(fā)作日益增加，應(yīng)引起重視[22]。研究表明，急性癥狀性癲癇發(fā)作發(fā)生率為0.03% ～0.04%[18]，明顯低于本研究中的0.36%，可能是本研究的研究對象為住院患者，多合并基礎(chǔ)疾病，癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)因素更多。鑒于本研究監(jiān)測樣本量較小，住院人群癲癇發(fā)作的發(fā)生率及風(fēng)險(xiǎn)因素仍需進(jìn)一步的大樣本真實(shí)世界研究驗(yàn)證。

本研究借助ADE-ASAS-Ⅱ建立的癲癇發(fā)作自動監(jiān)測模塊，能夠高效、全面、快捷的挖掘住院人群中的癲癇發(fā)作病例，模塊的PPV在13.86% ～ 14.59%，R可達(dá)到100.00%，雖仍需人工甄別報(bào)警病例中的癲癇發(fā)作患者，但應(yīng)用此模塊可剔除95%以上的無關(guān)病例，極大程度上提高了工作效率，可為癲癇發(fā)作的大樣本真實(shí)世界研究提供有力的技術(shù)支撐。