王靜，高峰，張麗君

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，沈陽 110001）

肥大細(xì)胞增多癥是肥大細(xì)胞在皮膚、內(nèi)臟器官 （骨髓、淋巴結(jié)、脾、胃腸道等）中克隆性增生的一組疾病。根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織最新分類標(biāo)準(zhǔn)，肥大細(xì)胞增多癥包括皮膚型肥大細(xì)胞增多癥、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥和肥大細(xì)胞肉瘤［1］。其中，肥大細(xì)胞白血?。╩ast cell leukemia，MCL）是系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥的一個罕見亞型，在美國系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥成人患者中占比不到1%，在法國肥大細(xì)胞增多癥數(shù)據(jù)庫中占比小于0.5%［2］。根據(jù)外周血涂片中肥大細(xì)胞占白細(xì)胞總數(shù)的比例是否≥10%，分為經(jīng)典型MCL（≥10%）和非白血病性MCL（＜10%）［3］。MCL自然病程短，預(yù)后差，目前尚無系統(tǒng)、有效的治療方法。本文報道了我科收治的1例非白血病性MCL患者的臨床特征、實驗室檢查和診治經(jīng)過，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高臨床對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

1.1 一般情況

患者，女，28歲，因“月經(jīng)量增多、乏力伴發(fā)熱”于2020年7月15日就診于我院急診，體溫最高41 ℃，周身皮膚散在大片紅斑。完善血常規(guī)：白細(xì)胞6.64×109/L，血紅蛋白53 g/L，平均紅細(xì)胞體積85 fl，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度333 g/L，血小板139×109/L。肺增強(qiáng)CT考慮炎癥，全腹增強(qiáng)CT提示脾大，建議患者進(jìn)一步完善骨髓穿刺檢查，患者及其家屬拒絕。給予抗感染、輸血等對癥支持治療，效果欠佳，患者仍間斷、反復(fù)發(fā)熱，未能明確病因。2020年10月患者出現(xiàn)腹痛、腹瀉、雙下肢疼痛。2020年11月3日再次發(fā)熱，并出現(xiàn)左眼視物模糊，考慮左眼黃斑出血。2020年11月6日收入我科住院診治。患者體質(zhì)量近4個月下降8 kg。追問既往史：自幼無明顯誘因出現(xiàn)心悸、皮膚紅斑伴瘙癢，曾就診于多家醫(yī)院，考慮蕁麻疹，間斷口服氯雷他定、西替利嗪片治療。否認(rèn)血液病家族史。

1.2 臨床檢查和診斷

入院查體（圖1）：貧血貌，胸腹部、四肢可見片狀紅斑，部分融合成片伴瘙癢，雙肺呼吸音粗，心律齊，未聞及病理性雜音，腹脹，肝脾大，肝肋下15 cm，脾肋下12 cm，雙下肢無水腫。入院接受輔助檢查。血常規(guī)：白細(xì)胞2.08×109/L，血紅蛋白59 g/L，血小板105×109/L。肝膽脾超聲：肝肋下斜徑約15.05 cm，脾長徑約20.76 cm，脾厚約5.85 cm，盆腔和腹腔可見積液。心電圖：竇性心律，86次/min。心臟彩色多普勒超聲檢查：左心房、左心室大，二尖瓣輕度反流。

圖1 患者皮膚多發(fā)大片紅斑

完善骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)（圖2）：鏡下可見散在或成堆幼稚肥大細(xì)胞，占33.2%，胞體較大，胞核呈圓形、類圓形，居中，核染色質(zhì)較粗糙，核仁可見1～2個，胞質(zhì)豐富，含有大量粗大紫色顆粒，可見雙核肥大細(xì)胞；組織嗜堿細(xì)胞（即不典型肥大細(xì)胞）占57.6%。血涂片：肥大細(xì)胞＜1%。流式細(xì)胞學(xué)：主要表達(dá)CD117bri、CD33、CD2bri、CD13、CD9、CD64、CD25，部分表達(dá)CD4、CD123，但CD34、CD19、CD38、cKappa、cLambda、CD7、CD3、CD8、CD11b、CD16、HLA-DR、CD14、CD56、CD15、CD11c、髓過氧化物酶、cCD3、cCD79a均為陰性，為異常肥大細(xì)胞（占90.1%）。因腫瘤負(fù)荷高，細(xì)胞RNA破壞未成功提取，未行融合基因檢測。行白血病二代基因測序檢測：IKZF1陽性，突變頻率19.82%，NF1陽性，突變頻率62.61%，未檢測出KIT D816V基因突變。行骨髓活檢：HE和PAS染色示異常細(xì)胞彌漫增生（占90%），胞體大，胞質(zhì)豐富，核橢圓形或不規(guī)則，染色質(zhì)粗。免疫組化示腫瘤細(xì)胞：CD117+、類胰蛋白酶+、CD2+、CD25-、CD68+（弱）、CD20-、CD3-、CD56-、CD138-、髓過氧化物酶-，符合MCL（圖3）。最終臨床診斷：非白血病性MCL。

圖2 油鏡下觀察骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué) ×1 000

圖3 骨髓活檢免疫組化 ×200

1.3 治療

建議應(yīng)用伊馬替尼聯(lián)合克拉屈濱等藥物化療，患者及其家屬因經(jīng)濟(jì)等原因拒絕化療。遂給予干擾素（隔日1次）肌肉注射、潑尼松60 mg（1次/d）口服降低肥大細(xì)胞負(fù)荷，西替利嗪、氯雷他定抗組胺治療。2020年11月30日復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞4.7×109/L，血紅蛋白83 g/L，血小板82×109/L?；颊叱鲈汉罄^續(xù)藥物治療，潑尼松規(guī)律減量。2021年9月隨訪，目前口服潑尼松5 mg（1次/d）維持治療，肌肉注射干擾素（2次/周），體溫正常，腹脹減輕，血常規(guī)基本正常，未復(fù)查骨髓。

2 討論

MCL是系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥的罕見亞型，目前對該病的認(rèn)識不足，容易漏診和誤診。根據(jù)2016年版世界衛(wèi)生組織分型標(biāo)準(zhǔn)［3］，系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥的診斷需滿足1個主要標(biāo)準(zhǔn)和1個次要標(biāo)準(zhǔn)，或滿足3個次要標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)：骨髓活檢和（或）其他真皮外組織切片有多灶性密集的肥大細(xì)胞浸潤（每個聚集點的肥大細(xì)胞≥ 15個）。次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）骨髓涂片或組織切片中有＞25%梭形或不典型肥大細(xì)胞浸潤；（2）檢測出KIT D816V基因突變；（3）肥大細(xì)胞表達(dá)CD25和（或）CD2；（4）血清類胰蛋白酶基線水平＞20 ng/mL。MCL在滿足系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)上，需同時滿足骨髓涂片肥大細(xì)胞≥20%。本例患者滿足1個主要標(biāo)準(zhǔn)和2個次要標(biāo)準(zhǔn)。

MCL患者常見的肥大細(xì)胞活化癥狀主要包括面部潮紅（60%）、發(fā)熱（52%）、腹瀉（28%）和心動過速（20%），而尿頻（7%）、神經(jīng)精神癥狀（6%）和嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松（6%）等癥狀罕見［2］。78%的患者自覺乏力，38%的患者體質(zhì)量下降超過10%。體格檢查中肝大、脾大最常見，分別占68%和63%，中位脾大小為21 cm（13～25 cm），皮膚受累占30%。本例患者因乏力、發(fā)熱就診，并出現(xiàn)腹瀉、下肢骨痛癥狀，查體可見肝大、脾大、皮膚紅斑，均與文獻(xiàn)報道相符。回顧本例病例，患者幼時即存在相關(guān)癥狀和體征。臨床中應(yīng)及時行病理活檢、血液等相關(guān)檢查明確診斷，以免漏診或誤診。

血清類胰蛋白酶是由肥大細(xì)胞分泌的一種炎癥介質(zhì)，檢測其水平可為MCL的診斷提供重要依據(jù)。SAVINI等［4］報道了1例慢性MCL患者在疾病穩(wěn)定期快速進(jìn)展為急性MCL時，其他指標(biāo)無明顯變化，而血清類胰蛋白酶水平升高5.7倍，考慮胰蛋白酶水平可作為腫瘤負(fù)荷的標(biāo)志。本例患者因受實驗條件限制未能檢測該指標(biāo)，僅骨髓活檢免疫組化結(jié)果提示類胰蛋白酶陽性。

骨髓涂片上的肥大細(xì)胞經(jīng)邁格吉染色后可見4種不同形態(tài)的肥大細(xì)胞。MCL細(xì)胞的化學(xué)染色表現(xiàn)為甲苯胺藍(lán)、糖原染色、酸性磷酸酶染色陽性，過氧化物酶和非特異性酯酶染色陰性。研究［5］報道，無論是腫瘤性肥大細(xì)胞或反應(yīng)性肥大細(xì)胞均表達(dá)類胰蛋白酶、KIT（CD117），同時表達(dá)髓系抗原，包括CD13和CD33。類胰蛋白酶特異度較高，但靈敏度較低，CD117則相反。CD25和CD2僅在異常肥大細(xì)胞中表達(dá)，因此是識別異常肥大細(xì)胞的關(guān)鍵抗原。但有研究［2，6］表明，1/3的患者出現(xiàn)CD25、CD2雙陰性的免疫表型，因此CD25和CD2表達(dá)不能作為診斷MCL的直接依據(jù)。本例患者行骨髓流式細(xì)胞學(xué)，提示異常細(xì)胞CD117bri、CD33、CD2bri、CD25表達(dá)均為陽性，患者同時行骨髓活檢免疫組化，提示CD117+、類胰蛋白酶+、CD2+、CD25-，符合MCL的免疫表型。

研究［2，5，7］表明，KIT D816V是成人系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥患者最常見的基因突變類型，約占80%～90%，而MCL患者中KIT D816V基因突變占30%～50%。在侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥和MCL中，會出現(xiàn)一些與其他髓系腫瘤相關(guān)的基因突變，如SRF2、ASXL1、RUNX1、TET2、CBL、K/N-RAS、EZH2，而且這些突變已證實與不良預(yù)后相關(guān)。研究［8］發(fā)現(xiàn)，28例MCL患者中25例（89%）出現(xiàn)KIT突變，其中D816V位點突變占68%，還有D816H、D816Y、F522C等多個位點突變。MCL患者應(yīng)同時行F1P1L1/PDGFRα、BCR/ABL、ETV6/PDGFRβ檢測，以除外其他克隆性血液病。因此，患者應(yīng)盡可能進(jìn)行全面基因檢測，這對預(yù)后和治療具有重要指導(dǎo)意義。本例患者未發(fā)現(xiàn)KIT突變，而IKZF1和NF1突變陽性。目前研究［9］認(rèn)為，IKZF1基因在淋巴系統(tǒng)發(fā)育過程中起關(guān)鍵作用，可以協(xié)同引起白血病，在急性淋巴細(xì)胞白血病中屬于預(yù)后不良基因。在系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥患者中目前僅有2例IKZF1基因陽性報道，在MCL患者中未見報道［10］。而且目前研究［11］認(rèn)為，NFI可在骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病中出現(xiàn)，且提示預(yù)后不良，目前尚未見在MCL患者中報道。因此，IKZF1和NF1在MCL中的意義尚不明確，需進(jìn)行進(jìn)一步研究。

MCL的染色體多為正常核型，當(dāng)合并其他髓系腫瘤時可能出現(xiàn)相關(guān)遺傳學(xué)改變，如合并骨髓增生異常綜合征時可出現(xiàn)染色體5q缺失。本例患者因細(xì)胞破壞，未能行遺傳學(xué)檢測。

針對MCL的治療，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。MCL預(yù)后差，平均生存期小于6個月。所有系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥患者均需要進(jìn)行減低組胺負(fù)荷的姑息治療，主要包括抗組胺治療、糖皮質(zhì)激素和干擾素等藥物治療。LAFORGIA等［12］的研究顯示，MCL的治療應(yīng)基于患者遺傳學(xué)改變類型。因此，酪氨酸激酶抑制劑作為MCL靶向治療藥物，包括米哚妥林、伊馬替尼等，無論是單獨還是聯(lián)合化療均應(yīng)該應(yīng)用。同時有研究報道［13-14］，MCL的治療選擇有限，主要由于腫瘤性肥大細(xì)胞常對傳統(tǒng)和靶向治療（包括米哚妥林）有耐藥性。急性MCL患者中，對于年輕和健康的患者，多藥化療后再進(jìn)行同種異體干細(xì)胞移植通常是唯一的治療選擇。本例患者因經(jīng)濟(jì)等原因僅同意姑息治療，截至目前共隨訪10個月，生存期已超過中位時間。因此，MCL是異質(zhì)性很高的疾病，需對預(yù)后因素和個體化治療進(jìn)行更多研究。

綜上所述，MCL是非常罕見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性很強(qiáng)，結(jié)合骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞學(xué)、基因突變、血清類胰蛋白酶可明確診斷。MCL治療效果差，生存期短，無統(tǒng)一治療方案，未來需進(jìn)行MCL治療相關(guān)的臨床試驗，為患者治療提供更多的選擇，改善患者預(yù)后。