張潔穎 樓 映 周 燕 曹燁民

糖尿病足(Diabetic Foot，DF)是糖尿病臨床常見(jiàn)的并發(fā)癥，而糖尿病足潰瘍(Diabetic Foot Ulcer，DFU)則是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，中國(guó)50歲以上糖尿病足潰瘍患者年病死率高達(dá)11%，截肢患者死亡率更高達(dá)22%，成為糖尿病患者致殘和致死的主要原因之一[1]。中國(guó)糖尿病足潰瘍以神經(jīng)缺血性為主，其中合并感染的潰瘍占67.9%[2]，其治療是國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)與難點(diǎn)[3]。奚氏脈管科經(jīng)過(guò)多年的積累，運(yùn)用中醫(yī)藥治療，能有效控制炎癥[4]，降低糖尿病足患者的病死率和截肢率，曹燁民主任作為奚氏脈管科新一代掌門人，在糖尿病足的診治方面具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和獨(dú)到見(jiàn)解，跟師學(xué)習(xí)期間，受益匪淺。本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，總結(jié)曹老師治療糖尿病足的用藥規(guī)律，繼承其臨證經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年12月—2020年6月共收集上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脈管科108例糖尿病足患者，整理獲得150首處方。108例病例中，男性為84例，女性為24例；平均年齡為(68.08±11.09)歲(95%CI：67.29 69.87)，年齡、Texas分級(jí)[7]和DLAFORA評(píng)分，基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且有可比性。見(jiàn)表1。

表1 患者基本情況比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)符合糖尿病足診斷[5]：①糖尿病患者因糖尿病所致的下肢遠(yuǎn)端神經(jīng)病變和/或不同程度的血管病變導(dǎo)致的足部潰瘍和/或深層組織破壞，伴或不伴感染；②就診期間堅(jiān)持服用曹老師開具的中藥。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①1型糖尿?。虎陟o脈功能不全引起的局部潰瘍；③主訴、現(xiàn)病史、中醫(yī)診斷、方藥記錄不完整的病例；④除糖尿病外，合并其他心、腦、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；⑤不能按照規(guī)定服藥。

1.4 治療方法基于真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)，依據(jù)《中西醫(yī)結(jié)合防治糖尿病足中醫(yī)專家共識(shí)》[2]采用中西醫(yī)結(jié)合治療，按照規(guī)定服用曹老師開具的中藥。

1.5 數(shù)據(jù)錄入和預(yù)處理將患者的就診信息如姓名、性別、年齡、就診時(shí)間、Texas分級(jí)、處方等，利用Excel表格整理、錄入、核對(duì)，并將150首處方中出現(xiàn)的藥物名稱按照“十二五”國(guó)家級(jí)規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[6]進(jìn)行規(guī)范并分類。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用IBM SPSS Statistics 25.0軟件。對(duì)藥物累計(jì)頻數(shù)采用描述性分析，對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析和因子分析。采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件以Apriori算法對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次和頻率分析108例糖尿病足病例，150首處方中，共計(jì)運(yùn)用中藥131種，其中出現(xiàn)頻次和頻率較高的前10味中藥分別為水牛角、垂盆草、苦參、茵陳、甘草、山梔、生黃芪、生白術(shù)、生地黃和赤芍。見(jiàn)表2。

表2 用藥頻次前20位的藥物分布

2.2 系統(tǒng)聚類分析和因子分析運(yùn)用IBM SPSS Statistics 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)用藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，采用組間連接法(Between-Group Linkage)，獲得樹形圖。見(jiàn)圖1。

圖1 曹燁民治療糖尿病足用藥聚類分析結(jié)果

圖2 因子分析藥物分類 旋轉(zhuǎn)后的空間中的組件圖

對(duì)出現(xiàn)頻次前40位藥物進(jìn)行KMO和巴特利特檢驗(yàn)，顯示KMO=0.606(χ2=3365.154，df=666，P=0.000<0.05)，認(rèn)為數(shù)據(jù)可以做因子分析，提取組方中的中藥分類(共12類)。見(jiàn)表3。

表3 因子分析藥物分類及功效

2.3 藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)前40位高頻藥物進(jìn)行配對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，采用Apriori算法，產(chǎn)生57829條規(guī)則，關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖3，設(shè)置支持度>55%，置信度>95%，共得到藥物組合11組。見(jiàn)表4。

表4 曹燁民治療糖尿病足高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖3 Apriori算法分析所得藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

糖尿病足是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥，是“與下肢遠(yuǎn)端神經(jīng)異常和不同程度周圍血管病變相關(guān)的足部感染、潰瘍和(或)深層組織的破壞”[7]，《黃帝內(nèi)經(jīng)》既記載有“膏粱厚味，足生大疔”，可歸于中醫(yī)學(xué)中的“血痹”“筋疽”“脫疽”等范疇。

3.1 一般資料分析從本研究的數(shù)據(jù)可以看出，糖尿病足的發(fā)病、危險(xiǎn)程度與性別、年齡相關(guān)。在108例糖尿病足病例中，男∶女=3.5∶1，男性的發(fā)病率顯著高于女性，與國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究一致[8，9]，考慮男性糖尿病足病例的自身防范意識(shí)和自我管理行為欠佳有關(guān)，表現(xiàn)在[10]：①忽視居家血糖測(cè)定及病情的監(jiān)測(cè)；②低估高糖血癥對(duì)足部傷口的危害；③吸煙，不僅是糖尿病足潰瘍復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且其與糖尿病血管病變、過(guò)早死亡風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)。而Texas分級(jí)和DLAFORA評(píng)分則分別從感染、缺血、潰瘍深度、截肢風(fēng)險(xiǎn)等方面反應(yīng)糖尿病足嚴(yán)重程度，從表1可以看出，其與年齡呈正相關(guān)，即隨著年齡的增加，其感染、缺血、潰瘍的深度以及截肢風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加，而大于60歲的患者，其截肢風(fēng)險(xiǎn)為高風(fēng)險(xiǎn)，極大地威脅患者的生命及生存質(zhì)量，究其原因，則考慮隨著年齡的增加，與病程、全身營(yíng)養(yǎng)狀況、血管狀況、抵抗力下降導(dǎo)致的感染控制不佳等因素有關(guān)。

3.2 高頻藥物及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析分析高頻用藥，是犀角(水牛角)地黃湯、茵陳蒿湯、黃芪甘草湯三方的加減。犀角地黃湯出自《備急千金要方》，具有清熱解毒，涼血散瘀之功。由于犀角的稀缺性，目前多以水牛角代替犀角，其味苦咸，性寒，具有清熱涼血、解毒、定驚的功效，在唐代《日華子本草》以其治“熱毒風(fēng)并壯熱”；生地黃，味甘、性寒，具有清熱涼血、養(yǎng)陰生津，“破惡血，通血脈”“解諸熱”的功效，在方中，取其涼血清心，“去積聚而補(bǔ)陰”[11]的作用。赤芍味苦，性微寒，《本草經(jīng)疏》曰：“赤(赤芍)利小便散血；白者止痛下氣。赤行血，白補(bǔ)血。白補(bǔ)而赤瀉；白收而赤散。酸以收之，甘以緩之，甘酸相合用，補(bǔ)陰血通氣而處肺燥”，曹老師以赤芍入血分，瀉熱，在方中更具清營(yíng)涼血，散瘀止痛的功效。牡丹皮味苦、辛，性微寒，其“辛以散結(jié)聚，苦寒除血熱，入血分涼血熱之要藥也”，李時(shí)珍《本草綱目》中亦指出其可“和血、生血、涼血，治血分伏火”，在犀角地黃湯中，牡丹皮能“入血分清熱瀉火，同時(shí)又能夠散瘀血，即清熱又涼血，還能活血”[11]。在本次研究中，其雖未入前10位，但亦是高頻用藥之一(見(jiàn)表2)。綜合來(lái)看，可以用吳謙《刪補(bǔ)名醫(yī)方論》來(lái)總結(jié)，“此方雖曰清火，而實(shí)滋陰，雖曰止血，而實(shí)去瘀。瘀去新生，陰滋火熄”，滋陰與清熱相輔，涼血與散瘀同在。茵陳蒿湯出自《傷寒雜病論》，“陽(yáng)明病，發(fā)熱汗出者……此為瘀熱在里”[12]，以清熱利濕祛瘀見(jiàn)長(zhǎng)。方中茵陳味苦，性平，入脾、胃、肝、膽經(jīng)，清利濕邪而解瘀熱，是治療脾、胃濕熱的專藥；梔子入心、肝、肺、胃經(jīng)，能清三焦郁熱而通水道；大黃(高頻用藥之一，見(jiàn)表2)，其苦寒，能入營(yíng)血，具有泄熱之功，而《神農(nóng)本草經(jīng)》中以“推陳致新”來(lái)評(píng)價(jià)大黃，認(rèn)為其不僅有清熱瀉火，涼血解毒之效，更有祛瘀生新之功；苦參味苦，性寒，“苦以燥脾胃之濕，兼泄氣分之熱，寒以除營(yíng)分之熱”“苦主下泄，故逐水”，其歸心、肝經(jīng)，可除伏熱、清心火以安神，《滇南本草》記載其能“消腫毒，痰毒”，《外科發(fā)揮》更以一味苦參制成苦參丸治療一切癰疽、瘡瘍。苦參在此，不僅增強(qiáng)茵陳、山梔涼血解毒，清熱利濕之效，更兼消癰散結(jié)之功。垂盆草在古代本草中沒(méi)有記載，1977年《中華人民共和國(guó)藥典》收入垂盆草，為景天科植物的干燥全草，味甘、淡、性涼，歸肝、膽、小腸經(jīng)，能利濕退黃，清熱解毒，現(xiàn)代藥理認(rèn)為其具有保肝降谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用。與茵陳、山梔、苦參相配伍，能加強(qiáng)清熱利濕，消癰散結(jié)的作用。黃芪甘草湯出自《醫(yī)林改錯(cuò)·下卷·痹癥有瘀血說(shuō)》，方中黃芪味苦，微溫，自古被譽(yù)為“補(bǔ)藥之長(zhǎng)”，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載其有“主癰疽，久敗創(chuàng)，排膿，止痛，補(bǔ)虛”的功效，生黃芪更功擅托毒排膿，可用于一切癰疽未成之時(shí)；甘草味甘，平，“主五臟六腑寒熱邪氣，堅(jiān)筋骨，長(zhǎng)肌肉，倍力，金創(chuàng)腫，解毒，久服輕身延年”，兩藥相合，擅長(zhǎng)大補(bǔ)正氣，更具清熱解毒，和中止痛之效。白術(shù)味甘、苦，溫，補(bǔ)氣健脾，燥濕利水，與黃芪相配伍，能增強(qiáng)黃芪補(bǔ)氣、托毒的功效，黃芪亦可增加白術(shù)燥濕利水補(bǔ)益的功效，三藥相合，補(bǔ)虛扶正，清熱解毒。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則是核心藥物之間的相互配對(duì)，表4顯示各配對(duì)的增益均大于1，認(rèn)為前后項(xiàng)的配伍規(guī)則有實(shí)際意義，綜合這十味藥物的功效，歸納曹老師治療糖尿病足的基本治法是：清營(yíng)涼血，利濕解毒，益氣托毒。

3.3 系統(tǒng)聚類分析和因子分析聚類分析和因子分析對(duì)眾多的因子進(jìn)行歸類，每一類別又能反映整體的一部分。從表3可以獲得12個(gè)藥物類別，是對(duì)核心藥物配對(duì)的補(bǔ)充和擴(kuò)充，能全面反映曹老師治療糖尿病足的用藥規(guī)律。隋·巢元方《諸病源候論》對(duì)糖尿病足的病因病機(jī)描述“以其(消渴)病變，多發(fā)癰疽，以其內(nèi)熱，小便則利也，小便利則津液枯竭，津液竭則經(jīng)絡(luò)澀，經(jīng)絡(luò)澀則營(yíng)衛(wèi)不行，營(yíng)衛(wèi)不行則熱氣留滯，故成癰疽”，認(rèn)為糖尿病足多由于氣陰不足，熱郁積經(jīng)絡(luò)，血竭瘀滯所致，氣陰不足為本，熱、瘀、虛為標(biāo)，曹老師多以清法以祛邪，扶正治本。清解營(yíng)血之熱，熱祛陰津自生，包括：①清營(yíng)涼血：核心藥物中的犀角地黃湯。②清熱解毒：分類Ⅰ中白花蛇舌草、蜀羊泉有清熱解毒之功，仙鶴草、白花蛇舌草具有解毒消癰之功，三者相合，更擅清熱解毒。③清肝經(jīng)濕熱：分類Ⅸ中垂盆草、豨薟草均歸肝經(jīng)，均具有清肝經(jīng)濕熱的功效。④清氣營(yíng)兩燔：分類Ⅻ中水牛角清營(yíng)分熱，連翹清氣分熱，兩藥合用，不僅能清營(yíng)血之里熱，而且能化衛(wèi)氣之表熱，表里共解，透熱轉(zhuǎn)氣。⑤清營(yíng)涼血祛瘀：清法與消法并用，如分類中Ⅳ赤芍、生地黃均具有清營(yíng)涼血祛瘀之功；分類Ⅵ中以羚羊角清營(yíng)血之熱，黃連清里熱，三七活血化瘀止痛，三者相配達(dá)到清營(yíng)涼血祛瘀的功效。⑥清法與補(bǔ)法合用：分類Ⅱ中生石膏清氣分熱，與熟地黃、當(dāng)歸、白芍相配以滋陰生津，熱祛則津生；分類Ⅷ中用清熱解毒之金銀花、蒲公英配伍健脾利濕之茯苓，清熱而不傷脾胃。

扶正之法以健脾、溫陽(yáng)為主：分類Ⅶ以生黃芪、生白術(shù)健脾益氣，扶正托毒，燥濕利水，配合大黃入營(yíng)血以泄熱，益氣而不留邪，祛邪而不傷正；分類Ⅴ中取麻黃附子細(xì)辛湯之意，麻黃外解表寒，宣暢氣機(jī)而止痛，附片內(nèi)補(bǔ)腎陽(yáng)，溫里扶陽(yáng)而止痛，干姜溫中散寒止痛，三藥合用，溫少陰之經(jīng)而祛寒，寒祛氣血運(yùn)用通暢，能回陽(yáng)止痛。

綜上，扶正與祛邪并用是曹老師治療糖尿病足的治則，祛邪則以清法為基礎(chǔ)，“清營(yíng)涼血，利濕解毒，益氣托毒”是曹老師治療糖尿病足的基本治法，犀角地黃湯、茵陳蒿湯、黃芪甘草湯是曹老師治療糖尿病足的基本方，清熱、祛瘀、健脾、溫陽(yáng)以達(dá)到治療糖尿病足的目的。由于樣本量關(guān)系，本次研究的結(jié)果僅反映曹老師臨證經(jīng)驗(yàn)的一方面，今后將進(jìn)一步將方、證、效相結(jié)合，并擴(kuò)大樣本量，以更全面地總結(jié)曹老師的臨證經(jīng)驗(yàn)。