張潔穎 樓 映 周 燕 曹燁民
糖尿病足(Diabetic Foot,DF)是糖尿病臨床常見的并發(fā)癥,而糖尿病足潰瘍(Diabetic Foot Ulcer,DFU)則是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,中國50歲以上糖尿病足潰瘍患者年病死率高達11%,截肢患者死亡率更高達22%,成為糖尿病患者致殘和致死的主要原因之一[1]。中國糖尿病足潰瘍以神經(jīng)缺血性為主,其中合并感染的潰瘍占67.9%[2],其治療是國內(nèi)外的研究熱點與難點[3]。奚氏脈管科經(jīng)過多年的積累,運用中醫(yī)藥治療,能有效控制炎癥[4],降低糖尿病足患者的病死率和截肢率,曹燁民主任作為奚氏脈管科新一代掌門人,在糖尿病足的診治方面具有豐富的臨床經(jīng)驗和獨到見解,跟師學(xué)習(xí)期間,受益匪淺。本研究運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),總結(jié)曹老師治療糖尿病足的用藥規(guī)律,繼承其臨證經(jīng)驗。
1.1 一般資料2018年12月—2020年6月共收集上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脈管科108例糖尿病足患者,整理獲得150首處方。108例病例中,男性為84例,女性為24例;平均年齡為(68.08±11.09)歲(95%CI:67.29 69.87),年齡、Texas分級[7]和DLAFORA評分,基本資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義,且有可比性。見表1。
表1 患者基本情況比較
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)符合糖尿病足診斷[5]:①糖尿病患者因糖尿病所致的下肢遠端神經(jīng)病變和/或不同程度的血管病變導(dǎo)致的足部潰瘍和/或深層組織破壞,伴或不伴感染;②就診期間堅持服用曹老師開具的中藥。
1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①1型糖尿?。虎陟o脈功能不全引起的局部潰瘍;③主訴、現(xiàn)病史、中醫(yī)診斷、方藥記錄不完整的病例;④除糖尿病外,合并其他心、腦、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾??;⑤不能按照規(guī)定服藥。
1.4 治療方法基于真實世界研究設(shè)計,依據(jù)《中西醫(yī)結(jié)合防治糖尿病足中醫(yī)專家共識》[2]采用中西醫(yī)結(jié)合治療,按照規(guī)定服用曹老師開具的中藥。
1.5 數(shù)據(jù)錄入和預(yù)處理將患者的就診信息如姓名、性別、年齡、就診時間、Texas分級、處方等,利用Excel表格整理、錄入、核對,并將150首處方中出現(xiàn)的藥物名稱按照“十二五”國家級規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[6]進行規(guī)范并分類。
1.6 統(tǒng)計學(xué)方法運用IBM SPSS Statistics 25.0軟件。對藥物累計頻數(shù)采用描述性分析,對高頻藥物進行聚類分析和因子分析。采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件以Apriori算法對藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。
2.1 用藥頻次和頻率分析108例糖尿病足病例,150首處方中,共計運用中藥131種,其中出現(xiàn)頻次和頻率較高的前10味中藥分別為水牛角、垂盆草、苦參、茵陳、甘草、山梔、生黃芪、生白術(shù)、生地黃和赤芍。見表2。
表2 用藥頻次前20位的藥物分布
2.2 系統(tǒng)聚類分析和因子分析運用IBM SPSS Statistics 25.0統(tǒng)計軟件對用藥進行系統(tǒng)聚類分析,采用組間連接法(Between-Group Linkage),獲得樹形圖。見圖1。
圖1 曹燁民治療糖尿病足用藥聚類分析結(jié)果
圖2 因子分析藥物分類 旋轉(zhuǎn)后的空間中的組件圖
對出現(xiàn)頻次前40位藥物進行KMO和巴特利特檢驗,顯示KMO=0.606(χ2=3365.154,df=666,P=0.000<0.05),認為數(shù)據(jù)可以做因子分析,提取組方中的中藥分類(共12類)。見表3。
表3 因子分析藥物分類及功效
2.3 藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析運用IBM SPSS Modeler 18.0統(tǒng)計軟件對前40位高頻藥物進行配對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,采用Apriori算法,產(chǎn)生57829條規(guī)則,關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖見圖3,設(shè)置支持度>55%,置信度>95%,共得到藥物組合11組。見表4。
表4 曹燁民治療糖尿病足高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析
圖3 Apriori算法分析所得藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖
糖尿病足是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥,是“與下肢遠端神經(jīng)異常和不同程度周圍血管病變相關(guān)的足部感染、潰瘍和(或)深層組織的破壞”[7],《黃帝內(nèi)經(jīng)》既記載有“膏粱厚味,足生大疔”,可歸于中醫(yī)學(xué)中的“血痹”“筋疽”“脫疽”等范疇。
3.1 一般資料分析從本研究的數(shù)據(jù)可以看出,糖尿病足的發(fā)病、危險程度與性別、年齡相關(guān)。在108例糖尿病足病例中,男∶女=3.5∶1,男性的發(fā)病率顯著高于女性,與國內(nèi)的相關(guān)研究一致[8,9],考慮男性糖尿病足病例的自身防范意識和自我管理行為欠佳有關(guān),表現(xiàn)在[10]:①忽視居家血糖測定及病情的監(jiān)測;②低估高糖血癥對足部傷口的危害;③吸煙,不僅是糖尿病足潰瘍復(fù)發(fā)的獨立危險因素,而且其與糖尿病血管病變、過早死亡風(fēng)險直接相關(guān)。而Texas分級和DLAFORA評分則分別從感染、缺血、潰瘍深度、截肢風(fēng)險等方面反應(yīng)糖尿病足嚴(yán)重程度,從表1可以看出,其與年齡呈正相關(guān),即隨著年齡的增加,其感染、缺血、潰瘍的深度以及截肢風(fēng)險逐漸增加,而大于60歲的患者,其截肢風(fēng)險為高風(fēng)險,極大地威脅患者的生命及生存質(zhì)量,究其原因,則考慮隨著年齡的增加,與病程、全身營養(yǎng)狀況、血管狀況、抵抗力下降導(dǎo)致的感染控制不佳等因素有關(guān)。
3.2 高頻藥物及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析分析高頻用藥,是犀角(水牛角)地黃湯、茵陳蒿湯、黃芪甘草湯三方的加減。犀角地黃湯出自《備急千金要方》,具有清熱解毒,涼血散瘀之功。由于犀角的稀缺性,目前多以水牛角代替犀角,其味苦咸,性寒,具有清熱涼血、解毒、定驚的功效,在唐代《日華子本草》以其治“熱毒風(fēng)并壯熱”;生地黃,味甘、性寒,具有清熱涼血、養(yǎng)陰生津,“破惡血,通血脈”“解諸熱”的功效,在方中,取其涼血清心,“去積聚而補陰”[11]的作用。赤芍味苦,性微寒,《本草經(jīng)疏》曰:“赤(赤芍)利小便散血;白者止痛下氣。赤行血,白補血。白補而赤瀉;白收而赤散。酸以收之,甘以緩之,甘酸相合用,補陰血通氣而處肺燥”,曹老師以赤芍入血分,瀉熱,在方中更具清營涼血,散瘀止痛的功效。牡丹皮味苦、辛,性微寒,其“辛以散結(jié)聚,苦寒除血熱,入血分涼血熱之要藥也”,李時珍《本草綱目》中亦指出其可“和血、生血、涼血,治血分伏火”,在犀角地黃湯中,牡丹皮能“入血分清熱瀉火,同時又能夠散瘀血,即清熱又涼血,還能活血”[11]。在本次研究中,其雖未入前10位,但亦是高頻用藥之一(見表2)。綜合來看,可以用吳謙《刪補名醫(yī)方論》來總結(jié),“此方雖曰清火,而實滋陰,雖曰止血,而實去瘀。瘀去新生,陰滋火熄”,滋陰與清熱相輔,涼血與散瘀同在。茵陳蒿湯出自《傷寒雜病論》,“陽明病,發(fā)熱汗出者……此為瘀熱在里”[12],以清熱利濕祛瘀見長。方中茵陳味苦,性平,入脾、胃、肝、膽經(jīng),清利濕邪而解瘀熱,是治療脾、胃濕熱的專藥;梔子入心、肝、肺、胃經(jīng),能清三焦郁熱而通水道;大黃(高頻用藥之一,見表2),其苦寒,能入營血,具有泄熱之功,而《神農(nóng)本草經(jīng)》中以“推陳致新”來評價大黃,認為其不僅有清熱瀉火,涼血解毒之效,更有祛瘀生新之功;苦參味苦,性寒,“苦以燥脾胃之濕,兼泄氣分之熱,寒以除營分之熱”“苦主下泄,故逐水”,其歸心、肝經(jīng),可除伏熱、清心火以安神,《滇南本草》記載其能“消腫毒,痰毒”,《外科發(fā)揮》更以一味苦參制成苦參丸治療一切癰疽、瘡瘍??鄥⒃诖?,不僅增強茵陳、山梔涼血解毒,清熱利濕之效,更兼消癰散結(jié)之功。垂盆草在古代本草中沒有記載,1977年《中華人民共和國藥典》收入垂盆草,為景天科植物的干燥全草,味甘、淡、性涼,歸肝、膽、小腸經(jīng),能利濕退黃,清熱解毒,現(xiàn)代藥理認為其具有保肝降谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用。與茵陳、山梔、苦參相配伍,能加強清熱利濕,消癰散結(jié)的作用。黃芪甘草湯出自《醫(yī)林改錯·下卷·痹癥有瘀血說》,方中黃芪味苦,微溫,自古被譽為“補藥之長”,《神農(nóng)本草經(jīng)》記載其有“主癰疽,久敗創(chuàng),排膿,止痛,補虛”的功效,生黃芪更功擅托毒排膿,可用于一切癰疽未成之時;甘草味甘,平,“主五臟六腑寒熱邪氣,堅筋骨,長肌肉,倍力,金創(chuàng)腫,解毒,久服輕身延年”,兩藥相合,擅長大補正氣,更具清熱解毒,和中止痛之效。白術(shù)味甘、苦,溫,補氣健脾,燥濕利水,與黃芪相配伍,能增強黃芪補氣、托毒的功效,黃芪亦可增加白術(shù)燥濕利水補益的功效,三藥相合,補虛扶正,清熱解毒。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則是核心藥物之間的相互配對,表4顯示各配對的增益均大于1,認為前后項的配伍規(guī)則有實際意義,綜合這十味藥物的功效,歸納曹老師治療糖尿病足的基本治法是:清營涼血,利濕解毒,益氣托毒。
3.3 系統(tǒng)聚類分析和因子分析聚類分析和因子分析對眾多的因子進行歸類,每一類別又能反映整體的一部分。從表3可以獲得12個藥物類別,是對核心藥物配對的補充和擴充,能全面反映曹老師治療糖尿病足的用藥規(guī)律。隋·巢元方《諸病源候論》對糖尿病足的病因病機描述“以其(消渴)病變,多發(fā)癰疽,以其內(nèi)熱,小便則利也,小便利則津液枯竭,津液竭則經(jīng)絡(luò)澀,經(jīng)絡(luò)澀則營衛(wèi)不行,營衛(wèi)不行則熱氣留滯,故成癰疽”,認為糖尿病足多由于氣陰不足,熱郁積經(jīng)絡(luò),血竭瘀滯所致,氣陰不足為本,熱、瘀、虛為標(biāo),曹老師多以清法以祛邪,扶正治本。清解營血之熱,熱祛陰津自生,包括:①清營涼血:核心藥物中的犀角地黃湯。②清熱解毒:分類Ⅰ中白花蛇舌草、蜀羊泉有清熱解毒之功,仙鶴草、白花蛇舌草具有解毒消癰之功,三者相合,更擅清熱解毒。③清肝經(jīng)濕熱:分類Ⅸ中垂盆草、豨薟草均歸肝經(jīng),均具有清肝經(jīng)濕熱的功效。④清氣營兩燔:分類Ⅻ中水牛角清營分熱,連翹清氣分熱,兩藥合用,不僅能清營血之里熱,而且能化衛(wèi)氣之表熱,表里共解,透熱轉(zhuǎn)氣。⑤清營涼血祛瘀:清法與消法并用,如分類中Ⅳ赤芍、生地黃均具有清營涼血祛瘀之功;分類Ⅵ中以羚羊角清營血之熱,黃連清里熱,三七活血化瘀止痛,三者相配達到清營涼血祛瘀的功效。⑥清法與補法合用:分類Ⅱ中生石膏清氣分熱,與熟地黃、當(dāng)歸、白芍相配以滋陰生津,熱祛則津生;分類Ⅷ中用清熱解毒之金銀花、蒲公英配伍健脾利濕之茯苓,清熱而不傷脾胃。
扶正之法以健脾、溫陽為主:分類Ⅶ以生黃芪、生白術(shù)健脾益氣,扶正托毒,燥濕利水,配合大黃入營血以泄熱,益氣而不留邪,祛邪而不傷正;分類Ⅴ中取麻黃附子細辛湯之意,麻黃外解表寒,宣暢氣機而止痛,附片內(nèi)補腎陽,溫里扶陽而止痛,干姜溫中散寒止痛,三藥合用,溫少陰之經(jīng)而祛寒,寒祛氣血運用通暢,能回陽止痛。
綜上,扶正與祛邪并用是曹老師治療糖尿病足的治則,祛邪則以清法為基礎(chǔ),“清營涼血,利濕解毒,益氣托毒”是曹老師治療糖尿病足的基本治法,犀角地黃湯、茵陳蒿湯、黃芪甘草湯是曹老師治療糖尿病足的基本方,清熱、祛瘀、健脾、溫陽以達到治療糖尿病足的目的。由于樣本量關(guān)系,本次研究的結(jié)果僅反映曹老師臨證經(jīng)驗的一方面,今后將進一步將方、證、效相結(jié)合,并擴大樣本量,以更全面地總結(jié)曹老師的臨證經(jīng)驗。