朱學(xué)啟 王一帆 鄧 穎 楊 磊 譚云鵬 袁青云

骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis，OP)是骨科常見的全身性代謝性疾病之一，特征為骨量減少，骨質(zhì)受損及骨強度降低，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生胸腰椎、股骨及肱骨近端骨折的全身性骨病[1]。報告顯示：中國成年人OP患病率約為7%，2050年中國OP患者可高達5.33億[2]。OP是中老年人特別是絕經(jīng)后婦女的一種常見病、多發(fā)病，其中50歲以上女性的發(fā)病率為50.1%[2]，OP常見并發(fā)癥主要是發(fā)生胸腰椎、股骨及肱骨近端的脆性骨折，因其好發(fā)于老年人，易并發(fā)骨折不愈合等，有較高致殘率及短期致死率，因此對于中老人尤其是女性的抗骨質(zhì)疏松治療尤為重要。本研究通過對接診的OP患者進行前瞻性臨床隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)云南省文山州中醫(yī)醫(yī)院骨傷一科經(jīng)驗方補腎益骨方聯(lián)合阿法骨化醇膠丸及碳酸鈣D3片抗OP治療取得滿意療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究初步納入2014年11月—2019年1月接診并符合納入標(biāo)準(zhǔn)病例164例。運用隨機數(shù)字表法將納入病例分為試驗組及對照組，終末隨訪時2組分別失訪6、7例患者,均未能聯(lián)系到患者，予剔除。最終納入病例151例,所有患者均完成6個月隨訪，2組患者在性別、年齡、病程等方面經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 (例，

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：參考世界衛(wèi)生組織骨質(zhì)疏松癥標(biāo)準(zhǔn)與中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽分會2011年發(fā)布的骨質(zhì)疏松診治指南為依據(jù)[1]，所有患者均經(jīng)骨密度測定確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：服用影響骨代謝藥物，有嚴(yán)重心腦肺等重大疾病者；肝腎功能異常者；不能配合完成隨訪研究者；出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥及患者不能繼續(xù)治療予終止研究。

1.3 治療方案所有患者均予基礎(chǔ)治療：阿法骨化醇膠丸(南通華山藥業(yè)有限公司 國藥準(zhǔn)字H20000065)每次2粒，每天1次，碳酸鈣D3片(惠氏制藥有限公司 國藥準(zhǔn)字H10950029)每次1片，每天1次。試驗組在基礎(chǔ)治療上加用補腎益骨方湯劑口服(鹽補骨脂15 g，骨碎補30 g，鹽巴戟天15 g，熟地黃20 g，牛膝15 g，菟絲子12 g，黃芪25 g，砂仁10 g，紅花6 g，赤芍15 g，炙甘草9 g。每日1劑，浸泡30 min后大火煮開，文火煮25 min，倒出頭煎藥液，再次加水大火煮開，文火煮25 min，取2次藥液混合后分3次，飯后溫服)，每2日一劑持續(xù)4個月。

1.4 觀察指標(biāo)分別于治療前，治療后2個月、4個月、6個月檢測患者肝腎功能，血清BGP，血清BALP，骨密度及根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]的療效評定標(biāo)準(zhǔn)評定治療效果。

1.5 盲法因治療者無法設(shè)盲，故僅對受試對象、結(jié)局評估者及數(shù)據(jù)統(tǒng)計者設(shè)盲。試驗過程中注意對受試對象及結(jié)局評估者隱藏盲法。試驗結(jié)束后進行揭盲,由統(tǒng)計分析人員完成數(shù)據(jù)錄入以及統(tǒng)計分析報告。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后骨密度比較均有不同程度改善，試驗組骨密度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=3.982,P=0.012<0.05)；2組患者骨密度有隨時間變化的趨勢(F=34.763，P<0.001)；同時2組患者骨密度變化分組及時間均存在交互效應(yīng)(F=2.882，P=0.010<0.05)；治療后第4、6個月隨訪時，所有患者較治療前骨密度均得到不同程度改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且試驗組骨密度較對照組改善明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，但治療后2個月對照組及試驗組骨密度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后BMD情況比較

2.2 2組患者療效比較治療后2個月，對照組及試驗組療效評定總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后4個月至終末隨訪時，試驗組總有效率較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者療效比較 (例，%)

2.3 2組患者治療后BALP及BGP比較2組均有不同程度改善，試驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(BALP：F=3.076,P=0.035<0.05，BGP：F= 4.944,P=0.004<0.05)；2組患者骨密度有隨時間變化的趨勢(BALP：F=30.667，P<0.001；BGP：F=34.763，P<0.001)；同時2組患者骨密度變化分組及時間均存在交互效應(yīng)(BALP:F=2.234，P=0.048<0.05,BGP：F=2.934，P=0.011<0.05)；治療后4、6個月時試驗組較對照組改善明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4、表5。

表4 2組患者治療前后BALP情況比較

表5 2組患者治療前后血清BGP情況比較

2.4 2組患者肝腎功等檢查情況比較治療前后所有患者肝腎功等檢查均未見明顯異常，且治療前后肝腎功差異無統(tǒng)計學(xué)意義；所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重低鈣血癥等藥物相關(guān)并發(fā)癥，所有患者隨訪6個月期間，對照組患者出現(xiàn)9例脆性骨折(包括胸腰椎壓縮性骨折7例及股骨粗隆骨折2例)，總發(fā)生率為12.5%(9/72)；試驗組患者出現(xiàn)5例脆性骨折(均為胸腰椎壓縮性骨折)，總發(fā)生率為6.3%(5/79)。治療后，2組患者脆性骨折的總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.705，P=0.192)。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis，OP)是骨科一種以骨量減少，骨質(zhì)受損、骨強度降低，致骨脆性增加而易并發(fā)脆性骨折為特征的全身性代謝性骨病[1]，國內(nèi)OP高發(fā)，預(yù)計2050年中國OP患者可高達5.33億[2]。絕經(jīng)后女性的發(fā)病率為50.1%[2]，因其高發(fā)病率高致殘及短期致死率嚴(yán)重危害老年人的健康，逐步發(fā)展為全國性的重大疾病。目前認(rèn)為OP是多因素綜合作用導(dǎo)致的骨重建形成負平衡后所致[4]。因此如何調(diào)節(jié)骨代謝，維持“成骨—破骨”平衡成為了抗OP治療的關(guān)鍵。藥物治療為最主要、有效的治療手段，包括鈣劑、抗骨吸收藥物、促骨形成藥物等[1]。但常用的西藥均有不同程度的不良作用，臨床使用時有受限，因此仍需探索一種療效全面和安全可靠的抗OP新方案或減低不良反應(yīng)的聯(lián)合治療思路。諸多文獻證實[5-7]中西醫(yī)聯(lián)合治療原發(fā)性O(shè)P可以發(fā)揮中西醫(yī)各自的優(yōu)勢，彌補單純西醫(yī)治療的不足。

本研究通過患者使用補腎益骨方聯(lián)合阿法骨化醇膠丸及碳酸鈣D3片共同抗OP治療發(fā)現(xiàn)，試驗組患者在治療2個月時并不能較對照組提高患者骨密度水平，但能夠有效改善血清BGP、血清BALP水平，2者均為人體成骨活性的衡量指標(biāo)，前者直接反應(yīng)成骨活性，后者升高則是作為骨吸收亢進后代償性成骨活性增加的標(biāo)志，通過補腎益骨方聯(lián)合阿法骨化醇及碳酸鈣D3治療的患者BGP較對照組升高，BALP較對照組下降，說明補腎益骨方可以促進成骨活性，維持適度的骨代謝水平，糾正破骨代謝大于成骨代謝的負平衡，并在后續(xù)治療后第4個月、第6個月隨訪時發(fā)現(xiàn)單純西藥治療及中西醫(yī)聯(lián)合治療均能提高患者骨密度，改善骨質(zhì)疏松情況，以試驗組骨密度改善情況優(yōu)于對照組，同時對于患者全身疼痛、站立關(guān)節(jié)疼痛、行走困難等癥狀緩解程度亦以試驗組明顯。隨訪過程中2組患者均出現(xiàn)不同比例的脆性骨折患者，對照組發(fā)病率高達12.5%，考慮其原因為患者就診時已經(jīng)出現(xiàn)較嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥狀，通過治療短期內(nèi)并不能迅速提高骨密度，改善骨質(zhì)，預(yù)防脆性骨折發(fā)生，但有望通過長期補腎益骨方聯(lián)合阿法骨化醇膠丸及碳酸鈣D3片治療更有效地促進骨質(zhì)改善以降低脆性骨折發(fā)生率，提高患者生存質(zhì)量。

試驗組治療中后期療效優(yōu)于對照組的原因在于癥狀緩解明顯，此病可歸屬于中醫(yī)學(xué)中“骨痿”“骨瘓”等范疇。而“腎主骨，生髓”，針對OP患者腎中精氣虧虛之根本病機，采用了多味如骨碎補、補骨脂、巴戟天等補益腎精中藥。方中骨碎補，始載于唐《本草拾遺》。其性溫，味苦，歸肝、腎經(jīng)。有補腎強骨、續(xù)傷止痛之功，《開寶本草》云：“主破血，止血，補傷折”[8]，《太平惠民和劑局方》記載：“骨碎補散主治骨傷骨折病等”[8]，補骨脂其味溫，性辛、苦，歸脾、腎經(jīng)，《本草經(jīng)疏》云：“補骨脂，能暖水土……壯火益土之要藥也”，有溫腎助陽、固精縮尿，溫脾止瀉之功效[8]，巴戟天補腎陽、壯筋骨、祛風(fēng)濕，治陽痿、少腹冷痛、小便不禁、子宮虛冷、風(fēng)寒濕痹、腰膝酸痛。同時還運用熟地黃、牛膝、菟絲子等左歸丸的組方思路。左歸丸滋腎補陰，為補腎陰而陰中求陽的代表方，前部分藥物為腎精陰陽雙補。另外，部分學(xué)者認(rèn)為OP發(fā)病與脾虛密切相關(guān)，將之歸“骨痿”范疇，認(rèn)為“脾為后天之本，氣血生化之源”“谷入氣滿，淖澤注于骨”[11]。即使先天腎氣充盈，但仍需脾胃受納后天水谷精氣，充溢四肢經(jīng)脈，補養(yǎng)腎精，方能有精氣養(yǎng)骨，使得骨骼強勁，如后天虧虛，則精虧髓空，而百骸痿廢。方中黃芪素有“補藥之長”的美稱。其性微溫，味甘，歸肺、脾、腎經(jīng)。有補中益氣、利水消腫、托毒排膿等功效，能夠補中益氣，益后天氣血生化之源，使先天腎精得以充養(yǎng)[10]。還有學(xué)者提出瘀血致病?！鹅`樞·本臟》曰：“是故血和則經(jīng)脈流行，營復(fù)陰陽，筋骨勁強，關(guān)節(jié)清利矣”。中醫(yī)學(xué)“血瘀”學(xué)說在OP發(fā)病機制中起著至關(guān)重要的作用?！芭f血不去新血不生”，瘀血阻滯，本身即無滋養(yǎng)骨髓作用，同時阻滯體內(nèi)，嚴(yán)重影響骨骼的局部微循環(huán)，以致骨組織新血化生緩慢，成骨功能受限，方中加入赤芍、紅花等活血化瘀之藥，能夠“祛瘀生新”，使舊血得去，新血以生，故筋骨得以濡養(yǎng)。

根據(jù)現(xiàn)有單味中藥抗OP的研究報道提示補腎健脾活血的中草藥能夠有效抗OP[12-20]。如骨碎補總黃酮抗絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(PMOP)療效顯著且能有效緩解骨痛的臨床癥狀[12-14]；補骨脂有效成分異補骨脂素能顯著促進BMSCs向成骨細胞分化，通過MMP3-OPN-MAPK通路激活骨重建、促進成骨細胞的增殖分化來防治OP[14，15]。研究顯示黃芪水提液含有多種多糖及皂甙類成分能提高股骨BMD和降低骨組織氧化應(yīng)激水平，從而通過抑制氧化應(yīng)激來抗OP。并且黃芪能夠有效提高去卵巢大鼠骨質(zhì)內(nèi)的有機質(zhì)、骨磷、BALP和抑制骨膠原等防治OP[16，17]，同時也有學(xué)者基于“去瘀生新”基礎(chǔ)理論，在抗骨質(zhì)疏松藥物中采用赤芍，紅花等活血藥物，能夠改善局部微循環(huán)瘀滯，促進成骨細胞活性及代謝，增加骨量，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，增強抗OP作用[18-20]。

綜上所述，補腎益骨方聯(lián)合阿法骨化醇及碳酸鈣D3的中西醫(yī)結(jié)合抗OP療法能夠在發(fā)揮西藥促進鈣沉積，調(diào)節(jié)骨鈣代謝等基礎(chǔ)上有效針對OP患者脾腎兩虛、瘀血阻滯等病機，通過補腎、健脾、活血治療緩解患者骨質(zhì)疏松癥狀，通過增加成骨活性，調(diào)節(jié)骨代謝平衡，以達到抗骨質(zhì)疏松的作用，并且中西醫(yī)結(jié)合治療同時發(fā)揮了中西醫(yī)藥優(yōu)勢，療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療。另外，補腎益骨方聯(lián)合阿法骨化醇膠丸及碳酸鈣D3片抗OP治療在研究過程中均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，安全有效，值得臨床推廣。但上述治療手段短期內(nèi)均不能有效降低患者并發(fā)脆性骨折幾率，因此在如何有效預(yù)防OP患者發(fā)生脆性骨折方面尚有待進一步研究。