陳 嵐

直腸癌是消化道最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居我國(guó)惡性腫瘤第3～5位，死亡率居我國(guó)惡性腫瘤第2～4位[1]。隨著人們生活水平提高、工作節(jié)奏加快、飲食結(jié)構(gòu)改變，直腸癌發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[2]。目前臨床治療直腸癌主要采用手術(shù)為主、放化療為輔的綜合方案，雖然取得較好的治療效果，但直腸癌細(xì)胞可沿縫線、切口面擴(kuò)散、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，患者多預(yù)后不良[3]。因此從分子水平對(duì)直腸癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程進(jìn)行研究對(duì)尋找新的治療方法有著重要意義。前白蛋白(prealbumin，PAB)是一種富含色氨酸的蛋白質(zhì)，由肝細(xì)胞合成，能夠促進(jìn)組織修復(fù)和運(yùn)載蛋白，反映機(jī)體蛋白更新轉(zhuǎn)換程度，其水平測(cè)定有助于了解機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況和新陳代謝[4]。有研究發(fā)現(xiàn)[5-7]，PAB在子宮內(nèi)膜癌、食管癌、肝癌等惡性腫瘤中異常表達(dá)，并在這些腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色，但PAB與直腸癌相關(guān)性尚不清楚。本研究通過(guò)檢測(cè)PAB在直腸癌患者血清中的水平，分析血清PAB水平與直腸癌患者病理特征及預(yù)后的關(guān)系，旨在探究PAB在直腸癌中的臨床意義，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選擇2015年3月至2017年3月我院收治的298例直腸癌患者為病例組，同期我院收治的298例體檢健康者為對(duì)照組。病例組：男性162例，女性136例；年齡30～83歲，平均年齡(65.36±5.78)歲；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為(24.66±3.74)kg/m2；飲酒史178例；吸煙史120例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況：有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者136例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者162例；組織分化程度：高分化144例，中、低分化154例；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期166例，Ⅲ～Ⅳ期132例；脈管浸潤(rùn)情況：有脈管浸潤(rùn)140例，無(wú)脈管浸潤(rùn)158例；組織學(xué)類型：管狀腺癌126例，黏液腺癌172例；腫瘤直徑：≤5 cm 154例，>5 cm 144例；復(fù)發(fā)情況：未復(fù)發(fā)209例，復(fù)發(fā)89例。對(duì)照組：男性160例，女性138例；年齡30～85歲，平均年齡(64.12±5.93)歲；BMI(24.13±3.81)kg/m2；飲酒史180例；吸煙史118例。2組年齡、性別、吸煙史、BMI、飲酒史等一般資料無(wú)顯著差異(P>0.05)。本研究上報(bào)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)并獲得批準(zhǔn)。

1.2 病例組納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①直腸癌經(jīng)病理活檢確診[1]；②病歷資料完整；③心、肝、腎功能正常；④無(wú)自身免疫系統(tǒng)疾病、血液性疾病、過(guò)敏性疾病、感染性疾??；⑤無(wú)其他惡性腫瘤；⑥依從性好，能配合完成本研究；⑦入院前未行手術(shù)、放療、化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療等系統(tǒng)抗腫瘤治療；⑧所有研究對(duì)象及其家屬均同意本次研究，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并病毒性肝炎、肝硬化、肺結(jié)核；②合并高血壓；③合并嚴(yán)重精神疾??；④妊娠或哺乳期婦女；⑤合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)；⑥合并腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)；⑦合并糖尿?。虎嗄δ墚惓?。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪期間失訪；②轉(zhuǎn)院或放棄治療者；③與本病無(wú)關(guān)的疾病導(dǎo)致的死亡。

1.3 研究方法

記錄所有研究對(duì)象年齡、性別、吸煙史、BMI、飲酒史等一般資料。病例組于術(shù)前、對(duì)照組體檢時(shí)采集清晨空腹外周靜脈血5 ml，采用中國(guó)貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)有限公司的Optima XE超速離心機(jī)，以15 cm為離心半徑，以3000 r/min為轉(zhuǎn)速，離心15 min，分離血清，于-80 ℃冰箱(中國(guó)賽默飛世爾科技有限公司，型號(hào)：Forma 902)內(nèi)保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測(cè)血清PAB水平，儀器為杭州奧盛儀器有限公司的FlexA-200酶標(biāo)儀，試劑為上海江萊生物科技有限公司的PAB檢測(cè)試劑盒。由同一名醫(yī)師嚴(yán)格根據(jù)說(shuō)明書(shū)描述進(jìn)行操作。所有研究對(duì)象出院后隨訪3年，統(tǒng)計(jì)其復(fù)發(fā)比例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組血清PAB水平

病例組血清PAB水平(245.12±72.48)mg/L，顯著低于對(duì)照組(311.20±73.91)mg/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.477，P<0.001)。

2.2 不同病理特征直腸癌患者血清PAB水平

臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及有脈管浸潤(rùn)直腸癌患者血清PAB水平顯著低于臨床分期Ⅰ～Ⅱ期、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及無(wú)脈管浸潤(rùn)直腸癌患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而不同組織分化程度、不同組織學(xué)類型及不同腫瘤直徑直腸癌患者血清PAB水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 不同臨床病理特征直腸癌患者血清PAB水平

2.3 不同復(fù)發(fā)情況直腸癌患者血清PAB水平

復(fù)發(fā)直腸癌患者血清PAB水平(209.37±40.91)mg/L，顯著低于未復(fù)發(fā)直腸癌患者(275.50±45.99)mg/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.303，P<0.001)。

2.4 spearman相關(guān)性分析

血清PAB水平與直腸癌患者腫瘤直徑、組織學(xué)類型、組織分化程度無(wú)相關(guān)性(P>0.05)；血清PAB水平與直腸癌患者臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤(rùn)、復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)(表2)。

表2 血清PAB水平與直腸癌病理特征的相關(guān)性分析

3 討論

直腸癌病因尚未完全明確，目前認(rèn)為與遺傳因素、飲食結(jié)構(gòu)(食物纖維攝入不足、脂肪攝入過(guò)高、蛋白質(zhì)攝入過(guò)高等)、社會(huì)環(huán)境、直腸息肉等有關(guān)[8]。直腸癌早期癥狀不典型，中晚期表現(xiàn)為腹脹、排便習(xí)慣改變、便秘、腹瀉，而后出現(xiàn)低熱、下肢水腫、腹痛、血便、里急后重等，若直腸癌細(xì)胞發(fā)生肝、肺、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則會(huì)出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、腹腔積液、黃疸、肺水腫等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象[9]。目前對(duì)于直腸癌患者多采用外科手術(shù)、放射性治療、化學(xué)藥物治療等相互配合的綜合治療方案，可緩解臨床癥狀，縮小原發(fā)病灶，降低腫瘤分期，改善機(jī)體微環(huán)境，提高患者生存率，但因直腸解剖關(guān)系復(fù)雜，位置偏低且深入盆腔，手術(shù)不能徹底切除，癌細(xì)胞可沿腸壁環(huán)行擴(kuò)散，向腹腔內(nèi)種植，向腸壁深層浸潤(rùn)，還可沿縫線、切口面轉(zhuǎn)移，治療后復(fù)發(fā)率高，患者多預(yù)后不良[10]。因此從分子學(xué)角度探討直腸癌發(fā)生及進(jìn)展的相關(guān)機(jī)制對(duì)提升患者預(yù)后有重要意義。

PAB又稱轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(transthyretin，TTR)，是一種富含色氨酸的蛋白質(zhì)，也是一種靈敏的營(yíng)養(yǎng)蛋白質(zhì)指標(biāo)，由肝細(xì)胞合成，分子量5.4萬(wàn)，半衰期很短，僅1.9天，能夠促進(jìn)組織修復(fù)和運(yùn)載蛋白，反映機(jī)體蛋白更新轉(zhuǎn)換程度，其水平測(cè)定有助于了解機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況、肝功能、機(jī)體新陳代謝、機(jī)體免疫力[11-13]。有研究顯示[14]在急性炎癥、心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)、肝硬化、惡性腫瘤發(fā)生時(shí)，PAB在外周血中水平下降。另有研究顯示[15]結(jié)腸癌患者癌組織中PAB 表達(dá)水平明顯低于結(jié)腸息肉患者，這與本研究相符，本研究顯示病例組血清PAB水平顯著低于對(duì)照組，提示直腸癌患者術(shù)前血清PAB呈低水平狀態(tài)，說(shuō)明直腸癌患者處于營(yíng)養(yǎng)缺乏狀態(tài)。分析其原因，直腸癌作為一種全身性慢性消耗性疾病，其發(fā)病時(shí)體內(nèi)蛋白質(zhì)合成代謝減弱，分解代謝增強(qiáng)，蛋白質(zhì)不能有效地利用，使直腸癌患者營(yíng)養(yǎng)狀況惡化，出現(xiàn)不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良，導(dǎo)致PAB在直腸癌患者外周血中水平下降。本研究顯示不同臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤(rùn)、復(fù)發(fā)情況的直腸癌患者血清PAB水平有顯著差異，不同腫瘤直徑、組織學(xué)類型、組織分化程度的直腸癌患者血清PAB水平無(wú)顯著差異，提示血清PAB水平與直腸癌患者腫瘤直徑、組織學(xué)類型、組織分化程度無(wú)相關(guān)性，血清PAB水平與直腸癌患者臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤(rùn)及復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān)，本研究spearman相關(guān)分析也證實(shí)了這一結(jié)論，可見(jiàn)血清PAB水平越低的直腸癌患者高臨床分期、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、發(fā)生脈管浸潤(rùn)、復(fù)發(fā)的可能性越大。分析其原因，隨著直腸癌進(jìn)展，患者在長(zhǎng)期慢性消耗影響下，機(jī)體代謝紊亂更加嚴(yán)重，發(fā)生負(fù)氮平衡，機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不良程度增加，腫瘤生長(zhǎng)又消耗了大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致PAB水平下降。

綜上所述，直腸癌患者術(shù)前血清PAB呈低水平狀態(tài)，且血清PAB水平與直腸癌患者臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤(rùn)及復(fù)發(fā)密切相關(guān)，PAB有望成為評(píng)估直腸癌發(fā)生、進(jìn)展及預(yù)后的生物標(biāo)志物。但本研究研究時(shí)間短，納入樣本數(shù)少，有待延長(zhǎng)時(shí)間、擴(kuò)大樣本作進(jìn)一步研究。