郭勇暉，劉 禹，許冠群，王學鋒，丁秋蘭

（1.南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院檢驗醫(yī)學部，廣東 廣州 510282；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院檢驗科，上海 200025）

血管性血友?。╲on Willebrand disease，VWD）是一種常染色體（顯性或隱性）遺傳出血性疾病，一般由血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）多聚體的數(shù)量缺乏和/或質(zhì)量異常引起。國外有研究發(fā)現(xiàn)，血漿VWF水平下降的發(fā)生率約為1%，而由血漿VWF水平下降導致有顯著出血表現(xiàn)的發(fā)病率約為1‰，但不同種族之間的差異非常大[1]。我國目前尚無相關(guān)報道。該類疾病最主要的特點為皮膚黏膜出血、手術(shù)或創(chuàng)傷后出血[2]。VWD可以分為1型、2型、3型，其中1型、3型分別為VWF部分及完全缺乏，2型為VWF功能缺陷，包括2A、2B、2N、2M型[3]，由于不同型別臨床表現(xiàn)差異大，不但需要實驗室有鑒別診斷指標，同時臨床需要結(jié)合患者家族史、病史以及臨床表現(xiàn)確診。由于臨床醫(yī)生對這類疾病的診治還缺乏足夠的了解和重視，因此VWD極易漏診、誤診和誤治[4]。本文報道1例術(shù)前凝血篩查均正常的VWD患者在術(shù)中發(fā)生嚴重出血事件的處置經(jīng)歷，并進行文獻復(fù)習。

1 病例資料

1.1 既往史

患者，男，63歲，4個月前因右腿肌張力高，到當?shù)蒯t(yī)院檢查，考慮神經(jīng)鞘瘤，擬切除椎管內(nèi)鞘瘤。術(shù)前各項檢查示無手術(shù)禁忌癥，常規(guī)凝血檢查結(jié)果正常：凝血酶原時間11.5 s（參考區(qū)間10～14 s），活化部分凝血活酶時間21.4 s（參考區(qū)間22～38 s），纖維蛋白原2.01 g/L（參考區(qū)間2～4 g/L）。術(shù)中發(fā)現(xiàn)患者切開的肌肉滲血嚴重，且凝血緩慢，臨床考慮手術(shù)風險，終止手術(shù)。術(shù)后行血小板功能檢測，并外送凝血因子活性檢測。采用流式細胞術(shù)檢查血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa特異性標志物（CD41、CD42b、CD61）和血小板聚集試驗（雙磷酸腺苷、腎上腺素、膠原、花生四烯酸4種誘導劑）結(jié)果均正常，排除血小板功能缺陷；外送凝血因子檢測發(fā)現(xiàn)凝血因子Ⅷ（factor Ⅷ，F(xiàn)Ⅷ）活性為31.6%（參考區(qū)間50%～150%），其余凝血因子活性均正常，血管性血友病因子抗原（VWF∶Ag）71.7%（參考區(qū)間66.1%～166.3%）。當?shù)蒯t(yī)院根據(jù)患者有出血性家族史，結(jié)合檢驗結(jié)果，懷疑患者為血友病A，且由于其他凝血項目檢測結(jié)果均正常，擬針對FⅧ缺乏施治，補充FⅧ。2周后，行第2次手術(shù)，術(shù)前凝血檢測結(jié)果依然正常：凝血酶原時間11.2 s，活化部分凝血活酶時間32.3 s，纖維蛋白原4.14 g/L；患者體質(zhì)量約65 kg，術(shù)前22、10和2 h分別補充2 200 IU（約35 IU/kg）血漿源性FⅧ制劑。術(shù)中發(fā)現(xiàn)患者滲血情況較第1次輕，但仍比一般患者多，且在切開椎板時，滲血越來越多，應(yīng)急輸注FⅧ制劑20 min后仍不能控制，考慮手術(shù)風險和后遺癥，終止第2次手術(shù)。

1.2 診斷

患者2次手術(shù)均未完成，于第2次手術(shù)終止后1個月至上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院門診就診，因神經(jīng)鞘瘤壓迫，雙下肢無力及淺表感覺喪失，需坐輪椅。了解病史后，詳細追問患者家族史，獲悉患者本人年幼時有鼻衄史，成年后好轉(zhuǎn)，除上述2次手術(shù)外，無外傷史；其母親有凝血障礙，因腦溢血去世；患者2位妹妹及其女兒均有凝血障礙，幼時流鼻血難止，成年后月經(jīng)量多，常貧血，病因不明。ISTH/SSCBAT評分5分，屬于異常出血患者[5]。繪制先證者家系圖（圖1），推斷患者可能患有遺傳性出血性疾病，且可能為常染色體顯性遺傳，不支持血友病推斷?；颊吣蜃酉嚓P(guān)檢測結(jié)果顯示：VWF∶Ag 63.8%，VWF活性（VWF∶Act）29.7%，F(xiàn)Ⅷ活性60.2%，復(fù)查血小板聚集功能，瑞斯托霉素（1.2 μg/mL）誘導血小板聚集60%（參考區(qū)間39.0%～79.6%），其他4種誘導劑均正常?；颊遃WF∶Act顯著下降，提示可能為VWD，VWF∶Act/VWF∶Ag比值＜0.7，VWF∶Ag、FⅧ∶C水平接近參考區(qū)間下限，提示患者可能為2型VWD[6]。結(jié)合患者出血性家族史，以及VWD篩查結(jié)果，初步診斷患者為遺傳性VWD。

圖1 患者家系圖

1.3 治療

根據(jù)患者現(xiàn)病情需要，以手術(shù)為主，內(nèi)科通過積極預(yù)防和減少出血支持手術(shù)治療。術(shù)前24 h給予患者靜脈輸注冷沉淀10 U后，查VWF∶Ag為70.6%、VWF∶Act為38.1%，提升效果不理想，擬術(shù)前10 h、術(shù)中以及術(shù)后第1天、第2天分別給予患者靜脈輸注冷沉淀10 U，術(shù)前和術(shù)后第1天、第2天分別給予患者靜脈輸注1 mg氨甲環(huán)酸。術(shù)后VWF∶Ag為130.3%、VWF∶Act為102.1%（圖2），達正常人水平，患者術(shù)中出血量約800 mL，輸注紅細胞4 U，新鮮冰凍血漿400 mL予以補充。手術(shù)過程順利，術(shù)后患者恢復(fù)良好，7 d后出院，后續(xù)行康復(fù)治療。

圖2 患者在院期間VWF∶Ag、vWF∶Act變化

2 討論

VWD患者由于對FⅧ保護降低，血漿FⅧ含量減少，往往活化部分凝血活酶時間延長，但并非所有VWD患者活化部分凝血活酶時間都會延長。如本例患者，多次術(shù)前檢查，包括轉(zhuǎn)院后，活化部分凝血活酶時間檢查結(jié)果均正常，可能與其FⅧ活性仍處于臨界下限有關(guān)?；颊咄馑湍蜃踊钚詸z測發(fā)現(xiàn)FⅧ活性輕度降低，可能是患者剛經(jīng)歷手術(shù)出血，或樣本外送期間發(fā)生變化所致，并不能反映患者FⅧ活性真實水平，反而導致了疾病的漏診和誤診。

對于患者是否存在異常出血，根據(jù)相關(guān)指南建議，應(yīng)使用BAT評分進行評價[7]。本例患者有幼年鼻衄史和2次手術(shù)出血并需要輸血的經(jīng)歷，BAT評分可得5分，考慮為異常出血患者。對于VWD的診斷，初篩和確診比較簡單：建議聯(lián)合檢測VWF∶Ag、VWF瑞斯托霉素輔因子（VWF∶Rco）、VWF∶Rco/VWF∶Ag比值和FⅧ活性4個指標[8]，通過判斷VWF數(shù)量或質(zhì)量對VWD進行確證和初步分型。VWF∶Rco實驗采用凍干或洗滌血小板、瑞斯托霉素，采用血小板聚集儀進行檢測[9]，是VWF活性檢測的金標準；但由于批間差異較大，操作復(fù)雜，不同實驗室間差異較大[10]，臨床應(yīng)用受限。近年來，實驗室多針對血小板GP1b結(jié)合位點單克隆抗體建立VWF∶Act自動免疫比濁法進行VWF活性檢測，替代VWF∶Rco實驗[11]，基本能滿足臨床診療需求[12]，但仍存在部分漏診病例[13]，提示在臨床使用中注意鑒別。本研究采用VWF∶Ag、VWF∶Act、VWF∶Act/VWF∶Ag比值、FⅧ活性4個項目作為VWD與血友病A初篩和鑒別診斷組合，本例患者最終確診VWD。但VWD分型，特別是2型VWD分型診斷非常復(fù)雜，難以普及，只能根據(jù)我國個別研究中心專門表型診斷來確證。結(jié)合本例患者手術(shù)治療主要依靠VWF補充的情況，可暫不考慮分型。由于相關(guān)指南[14]不推薦將去氨加壓素用于手術(shù)，我國又無商品化VWF濃縮物，目前補充VWF主要依靠冷沉淀輸注。本例患者術(shù)前補充冷沉淀，通過VWF∶Ag、VWF∶Act監(jiān)測，調(diào)整至正常人水平，保證了手術(shù)的順利完成；又維持術(shù)后2 d冷沉淀輸注，促進了傷口的愈合，使患者在術(shù)后7 d順利出院。

本例患者實驗室檢查結(jié)果和臨床表現(xiàn)有很強的隱匿性和迷惑性。首先，患者多次術(shù)前、術(shù)后凝血篩查結(jié)果都正常，導致臨床未能預(yù)測患者可能存在出血風險；其次，術(shù)后凝血因子篩查因低FⅧ活性誘導臨床FⅧ缺陷診治；另外，VWD異質(zhì)性強，患者術(shù)前無出血表現(xiàn)，而VWD篩查實驗在我國尚未得到重視，容易導致疾病漏診和誤診。

本例患者術(shù)前篩查正常，而術(shù)中出現(xiàn)了非手術(shù)因素出血事件，提示對于此類患者，術(shù)前除必要的篩查項目外，應(yīng)加強出血評估工具（BAT）的應(yīng)用，必要時可增加FⅧ活性和VWF活性篩查，可最大程度排除出血風險。要詳細了解和甄別患者出血病史和家族史，如患者或其親屬曾出現(xiàn)多次不明原因的鼻衄、牙齦出血、血腫或月經(jīng)異常等出血表現(xiàn)，即使術(shù)前凝血篩查結(jié)果正常，也應(yīng)積極排除輕型血友病、VWD、凝血因子ⅩⅢ缺陷等出血性疾病，保證患者手術(shù)過程的安全，必要時做好術(shù)中的準備和防范。