張 科 王 嬌 李 波 宋 崟 袁恒杰 李正翔▲

1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科，天津 300052；2.天津市和平區(qū)婦產(chǎn)科醫(yī)院藥劑科，天津 300052

低鈉血癥是一種常見的電解質(zhì)紊亂疾病，住院患者的發(fā)病率在15%～30%，而重癥患者的發(fā)病率高達(dá)40%?；颊呔驮\時(shí)主訴癥狀以原發(fā)疾病的首發(fā)癥狀為主，很少關(guān)注低鈉血癥的存在。然而合并低鈉血癥的住院患者病死率很高，一項(xiàng)低鈉血癥與死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的meta 分析研究發(fā)現(xiàn)，合并嚴(yán)重低鈉血癥的住院患者1年病死率高達(dá)20%。托伐普坦是首個(gè)用于治療低鈉血癥的非肽類的選擇性血管加壓Ⅱ型受體（V2 受體）拮抗劑。通過拮抗V2 受體抑制水的重吸收，增加尿液中自由水排出，降低尿液滲透壓升高血鈉水平，可以有效糾正高容量和等容量性低鈉血癥。該藥于2009年5月19日在美國上市，2012年2月22日在中國上市，中國批準(zhǔn)的適應(yīng)證為明顯的高容量性和正常容量性低鈉血癥（包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌異常綜合征的患者）和心力衰竭引起的體液潴留的治療。美國、日本等國家除了上述適應(yīng)癥外還被批準(zhǔn)用于常染色體顯性遺傳性多囊腎病的治療。目前對于托伐普坦不良反應(yīng)（adverse reaction，ADR）信號挖掘的研究較少，使用目前主流的ADR 信號挖掘方法進(jìn)行研究，可以發(fā)現(xiàn)潛在的高危信號并對已知ADR 進(jìn)行強(qiáng)度排序，為藥物的安全使用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與處理

本研究目標(biāo)藥物為“托伐普坦”，使用美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）公共數(shù)據(jù)公開項(xiàng)目（Public Data Open Project，OpenFDA）在線服務(wù)平臺，對應(yīng)的檢索詞為：“tolvaptan”和“samsca”，檢索的時(shí)間范圍以托伐普坦在美國上市時(shí)間2009年5月19日開始到2021年12月31日。由于數(shù)據(jù)庫中的ADR 報(bào)告存在信息不全或信息錯(cuò)誤、重復(fù)呈報(bào)、呈報(bào)信息未經(jīng)核實(shí)等問題，需要對數(shù)據(jù)去重，并刪除非藥物及藥物名稱不確定的數(shù)據(jù)，收集和統(tǒng)計(jì)納入研究的ADR 報(bào)告中呈報(bào)時(shí)間、患者性別和年齡以及呈報(bào)國家或地區(qū)等信息。

1.2 信號檢測方法

藥物ADR 信號挖掘常使用比例失衡法，包括貝葉斯法和頻率法兩類，其中后者由于計(jì)算簡便且敏感性高，應(yīng)用更為廣泛。常用的頻率法包括報(bào)告比值比法（reporting odds ratio，ROR）和比例報(bào)告比法（proportional reporting ratio，PRR），二者均具有計(jì)算簡便和計(jì)算結(jié)果一致性好，同時(shí)能消除多數(shù)偏倚等優(yōu)點(diǎn)，計(jì)算過程使用四格表法。故本研究采用報(bào)告比值比法對托伐普坦ADR 信號進(jìn)行挖掘。挖掘過程中當(dāng)ADR 報(bào)告例數(shù)≥3，且ROR 95%CI 的下限＞1 即表示ADR 信號產(chǎn)生，ROR 值的大小表示藥物與ADR 之間的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)弱。得到陽性信號按照系統(tǒng)器官分類（system organ classification，SOC）和首選術(shù)語（preferred term，PT）進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，具體計(jì)算方法見表1。

表1 ROR 法四格表和ROR 的計(jì)算公式

2 結(jié)果

2.1 ADR 報(bào)告基本情況

在檢索時(shí)間范圍內(nèi)共收到92 240 例ADR 報(bào)告，其中托伐普坦的報(bào)告7816 例，占全部ADR 的0.848%。死亡、致殘、危及生命及住院等嚴(yán)重報(bào)告6653 例，占總數(shù)的85.11%。各年度報(bào)告數(shù)及嚴(yán)重程度分布見圖1。主要呈報(bào)國家分布如下：日本3637例，占46.53%；其次為美國2825 例，占36.14%；加拿大216例，占2.76%；德國214 例，占2.74%；英國175 例，占2.24%，這些國家ADR 數(shù)量合計(jì)比例為90.41%；年齡統(tǒng)計(jì)中共得到報(bào)告5626 例，約占總報(bào)告數(shù)量的71.98%，主要原因是報(bào)告中缺失了年齡信息。年齡分布以＞65 歲老年患者為主，共2865 例，占50.92%；40～65 歲共計(jì)2067 例，占36.74%；＜40 歲的患者只占12.34%。在性別構(gòu)成上（性別信息缺失除外），女性（3543 例，52.23%）多于男性（3240 例，47.77%）。托伐普坦上市后ADR 呈報(bào)人員各異，主要來自醫(yī)生（3746 例，47.93%）、消費(fèi)者或非健康專業(yè)人員（1346 例，17.22%）、藥劑師（1276 例，16.33%）、其他衛(wèi)生專業(yè)人員（1211例，15.49%）等。

圖1 托伐普坦凈ADR 報(bào)告年度分布圖

2.2 ADR 信號強(qiáng)度與分類

按照ADR 例數(shù)≥3 例，且ROR 的95%CI 下限＞1的篩選條件，共計(jì)檢測得到風(fēng)險(xiǎn)信號49 個(gè)，涉及ADR 7863 個(gè)。經(jīng)過SOC 分類匯總共計(jì)12 個(gè)系統(tǒng)器官，各系統(tǒng)器官中信號強(qiáng)度存在差異，結(jié)果見表2。49 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)信號中與說明書收錄一致的40 個(gè)，其中敗血癥（ROR=6.79）、肺炎（ROR=5.32）、摔倒（ROR=2.59）3 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)信號說明書尚未收錄，結(jié)果見表3。

表2 托伐普坦ADR 信號的SOC 統(tǒng)計(jì)結(jié)果

表3 托伐普坦的ADR 信號檢測結(jié)果

3 討論

3.1 ADR 報(bào)告基本情況分析

通過ADR 基本情況數(shù)據(jù)分析，托伐普坦的ADR報(bào)道例數(shù)從上市第一年后逐年上升，到2019年達(dá)到最高，此后2020年和2021年連續(xù)兩年下降。呈報(bào)國家主要集中在日本和美國，合計(jì)占比82.67%，主要原因是托伐普坦在這兩個(gè)國家上市時(shí)間較早，臨床應(yīng)用比較多。ADR 報(bào)告的患者年齡主要集中在65 歲以上，40 歲以下的患者只占12.34%，分析原因是托伐普坦批準(zhǔn)的適應(yīng)證為治療臨床上明顯的高容量性和正常容量性低鈉血癥，包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌異常綜合征的患者。而這類患者主要集中在住院患者，尤其是ICU 的重癥患者，大多數(shù)是一些有基礎(chǔ)疾病的老年人。報(bào)告中死亡、致殘、危及生命及住院等嚴(yán)重報(bào)告比例較高，因此醫(yī)務(wù)人員應(yīng)時(shí)刻關(guān)注使用該藥物患者的情況，若出現(xiàn)嚴(yán)重ADR，應(yīng)及時(shí)處理。

3.2 陽性ADR 信號分析

托伐普坦ADR 信號的SOC 分類統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，代謝及營養(yǎng)失調(diào)疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、胃腸紊亂疾病所占比例較高，與說明書的描述基本一致。風(fēng)險(xiǎn)信號異常強(qiáng)烈的有低鈉血癥的快速糾正、高鈉血癥、脫水、血小板計(jì)數(shù)下降等，這些ADR 在說明書中均有明確告知，尤其是低鈉血癥的快速糾正在托伐普坦的說明書中屬于黑框警告。低鈉血癥的快速糾正，指的是血鈉升高速度＞12 mEq/（L·24 h），這樣會引起滲透性脫髓鞘反應(yīng)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)構(gòu)音障礙、緘默癥、吞咽困難、昏睡、情感變化、痙攣性。四肢癱瘓，甚至昏迷、死亡等，常出現(xiàn)在一些伴有嚴(yán)重營養(yǎng)不良、酒精中毒以及晚期肝病患者中。對于此類患者使用托伐普坦的時(shí)候，建議減緩血鈉糾正速度，同時(shí)使用過程中密切關(guān)注患者的病情變化。通過本研究得到的陽性ADR 信號與藥物說明書描述的基本一致，而敗血癥、肺炎、摔倒三個(gè)沒有收錄在藥品說明書中的陽性信號可能與患者疾病本身以及療程、共病、共同使用藥物等多種因素有關(guān)，是否與藥物本身相關(guān)有待進(jìn)一步研究。

3.3 小結(jié)

FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫是FDA 對上市藥品和生物制品進(jìn)行ADR 監(jiān)測的數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫屬于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，總計(jì)收錄了2004年至今約1200 萬份藥品不良事件報(bào)告。OpenFDA 是美國食品藥品監(jiān)督管理局開發(fā)上線的一項(xiàng)公告服務(wù)項(xiàng)目，該項(xiàng)目提供了應(yīng)用程序編程接口（application programming interface，API）方便各類人員調(diào)用FAERS 數(shù)據(jù)庫中的ADR 數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本文應(yīng)用OpenFDA 獲得托伐普坦的ADR 報(bào)告數(shù)據(jù)，使用比例失衡法對托伐普坦的ADR 信號進(jìn)行挖掘和分析，獲得的結(jié)果將為該藥的臨床安全使用提供參考。但是本研究也存在一些不足：①本研究數(shù)據(jù)來源FAERS 數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫呈報(bào)既有專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員也有普通患者，因而數(shù)據(jù)質(zhì)量存在差異，最后得到的結(jié)果會有一定的誤差；②數(shù)據(jù)庫中的報(bào)告大多來自歐美、日本等國家，由于種族差異，通過這些數(shù)據(jù)挖掘得到ADR 陽性信號是否適用我國患者群體，有待進(jìn)一步研究和確認(rèn)；③挖掘得到ADR 陽性信號結(jié)果只是對所有ADR 報(bào)告的一個(gè)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，僅表示目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADR 在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有一定的關(guān)聯(lián)，實(shí)際是否存在因果關(guān)系需臨床研究確定。