王亞飛 盧立山 蘇長?！?/p>

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)鄂爾多斯市中心醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古鄂爾多斯 017000

高血壓性腦出血（hypertension intracerebral hemorrhage，HICH）是指具有明確高血壓病史患者突然發(fā)生基底核區(qū)、丘腦、腦室、小腦及腦干等部位的腦實質(zhì)出血，并排除外傷、血管結(jié)構(gòu)異常性疾病、凝血功能障礙、血液性疾病、系統(tǒng)性疾病及腫瘤性疾病引起的繼發(fā)性腦出血。腦出血發(fā)病30 d 的病死率高達(dá)35%～52%，僅有約20%的患者在6 個月后能夠恢復(fù)生活自理能力。HICH 也是我國自發(fā)性腦出血中最常見、診治爭議較多的腦出血類型。有研究結(jié)果顯示，80%的腦出血患者急性期血壓有升高，高血壓特別是收縮壓（systolic blood pressure，SBP）升高與HICH 預(yù)后不良密切相關(guān)。2013年的INTERACT-2 研究結(jié)果證明了早期強化降壓治療的有效性與安全性。但是急性腦出血降血壓治療臨床試驗（antihypertensive therapy for acute cerebral hemorrhage-Ⅱ，ATACH-Ⅱ）結(jié)果卻顯示，患者沒有從強化降壓中受益。INTERACT-2研究與ATACH-Ⅱ研究納入的人群相似但結(jié)果卻不一致，其差異可能是INTERACT-2 中涉及降壓藥種類較ATACH-Ⅱ更加豐富。降壓方案可能是影響患者的預(yù)后影響因素。本研究回顧性分析某三級甲等醫(yī)院的HICH 病例資料，探討降壓藥物因素對HICH 患者1年預(yù)后的影響，旨在為腦出血合理診療提供線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2017年1月1日至2019年12月31日某三級甲等醫(yī)院神經(jīng)外科出院的HICH 患者作為研究對象，在324 例HICH 患者中最終有163 例患者納入研究，其中男104 例，女59 例；中位年齡65（52，77）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有明確的高血壓病史，且首次發(fā)病出現(xiàn)如突發(fā)頭痛、嘔吐等身體癥狀；②影像學(xué)提示典型的基底核、丘腦等腦出血部位；③入院血壓≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；④年齡＞18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；②凝血障礙和血液系統(tǒng)疾病者；③外傷、動脈瘤、動脈畸形、煙霧病等引起腦出血者；④住院期間沒有使用降壓藥物者；⑤腫瘤患者；⑥發(fā)病前改良Rankin 量表（modi fied Rankin scale，mRS）評分≥3 分者；⑦臨床資料不完整的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核及同意。

1.2 方法

記錄HICH 患者入院后的一般臨床特征等有關(guān)資料，包括患者年齡、性別、聯(lián)系方式、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、心肌梗死史、腦梗死史、入院時SBP 及舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、脈搏、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評分、降壓藥物使用記錄、住院后是否使用抗生素史、腦出血部位、是否手術(shù)清除血腫。電話回訪患者出院后1年的功能恢復(fù)情況，記錄患者的mRS 評分。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

住院前合并慢性病指心肌梗死、腦梗死、腦出血、糖尿病中的至少一項，多部位出血是指至少有基底節(jié)、丘腦、腦室、腦葉、小腦、腦干中的兩項出血。GCS評分是從睜眼、言語、運動3 個方面評估患者的昏迷程度，總分15 分，最小3 分；其中3～8 分表示重度昏迷，9～12 分表示高度昏迷，13～15 分表示輕度昏迷；分值越大，預(yù)后越好。采用mRS 評分評估患者的功能情況，0 分為完全沒有癥狀；1 分為有癥狀，但沒有明顯的功能障礙；2 分為輕度殘疾，不需要別人幫助自己；3 分為中度殘疾，能獨立行走；4 分為重度殘疾，不能獨立行走；5 分為嚴(yán)重殘疾，生活完全不能自理；6分為死亡。mRS 評分越低，表示患者神經(jīng)功能恢復(fù)越好。將mRS＜3 分定義為預(yù)后良好組，mRS≥3 分定義為預(yù)后不良組。采用單因素及多因素分析方法比較可能導(dǎo)致患者預(yù)后不一致的影響因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 分組基本情況

納入研究的163 例患者中，預(yù)后良好組（mRS 評分＜3 分）72 例，預(yù)后不良組（mRS 評分≥3 分）91 例，預(yù)后不良發(fā)生率為55.83%（表1）。

2.2 HICH 預(yù)后單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，預(yù)后不良組的年齡、入院SBP、住院前合并慢性病、多部位出血、住院后使用抗生素、血腫清除術(shù)等指標(biāo)高于預(yù)后良好組，飲酒史、口服降壓藥（類）、入院和出院GCS 評分等指標(biāo)低于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的性別、民族、戶籍、吸煙史、入院DBP、心率、高血壓史、靜脈降壓療程、靜脈降壓藥類別數(shù)、不良反應(yīng)等因素比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 高血壓性腦出血1年功能預(yù)后基線資料及單因素分析

2.3 HICH 預(yù)后多因素logistic 分析

引入多因素logistic 回歸模型的變量賦值情況中，年齡、入院SBP、心率、靜脈降壓藥類別數(shù)、口服降壓藥（類）、入院GCS 評分、出院GCS 評分等計量資料無需賦值，按連續(xù)性變量以原數(shù)值輸入；多部位出血=1，單一部位出血=0；其余吸煙史、飲酒史、不良反應(yīng)、住院后使用抗生素、血腫清除術(shù)、住院前合并慢性病等二分變量方面，有=1，無=0；預(yù)后不良=1，預(yù)后良好=0。以高血壓性腦出血預(yù)后不良（不良=1，良好=0）為因變量，以年齡、吸煙史、飲酒史、入院SBP、心率、住院前合并慢性病、靜脈降壓藥類別數(shù)、口服降壓藥（類）、入院GCS 評分、出院GCS 評分、不良反應(yīng)、多部位出血、住院后使用抗生素、血腫清除術(shù)為自變量，采用logistic 回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，住院前合并慢性病是HICH 患者不良預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05），口服降壓藥（類）、出院GCS 評分是HICH不良預(yù)后的保護(hù)因素（P＜0.05），年齡有預(yù)測HICH預(yù)后不良的趨勢（P=0.05）（表2）。

表2 高血壓性腦出血預(yù)后不良的多因素logistic 回歸分析

3 討論

腦出血后血壓的合理控制是預(yù)防血腫擴大及改善預(yù)后的重要因素，本研究納入了降壓藥物的信息及患者年齡、住院前合并慢性病、入院血壓、GCS 評分、腦出血部位、血腫清除術(shù)等因素，采用logistic 回歸模型分析了可能影響腦出血預(yù)后的獨立危險因素，并篩選出部分可能影響腦出血患者長期預(yù)后的因素。在控制了患者包括人口學(xué)特征的基線水平以及出院GCS評分、住院前合并慢性病等因素后，發(fā)現(xiàn)靜脈降壓藥類別數(shù)對HICH 患者的長期預(yù)后無明顯影響，而口服降壓藥種類數(shù)越多，預(yù)示著患者可能預(yù)后越好。

年齡越高，腦出血的患病率越高，＞75 歲的人群中的腦出血患病率是＜75 歲人群的4.7 倍。年齡越小，預(yù)后越好，可能是因為年輕患者影響生存預(yù)后的危險因素和合并癥較少，且年輕患者的生理特點使其能夠承受早期手術(shù)清除血腫，進(jìn)而提高早期存活率。本研究中，年齡有預(yù)測腦出血功能預(yù)后的趨勢（P=0.050），與上述研究結(jié)果相似。實際上P=0.0499 是由于四舍五入導(dǎo)致P=0.050 而差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是本研究沒有對年齡分層而減弱了年齡在模型中的作用。

住院前合并慢性病是本研究中HICH 患者1年預(yù)后不良的獨立危險因素（P＜0.05）。對一項大型數(shù)據(jù)庫的資料進(jìn)行分析顯示，高血壓、糖尿病等諸多慢性病均能預(yù)測腦卒中的不良預(yù)后。有證據(jù)顯示，心臟疾病增加了腦卒中的風(fēng)險，血糖變異性是重度急性腦卒中患者死亡的獨立預(yù)測因子。但也有研究顯示，無論是否患有糖尿病，入院時血糖異常升高增加了腦出血患者死亡與預(yù)后不良的風(fēng)險。本研究雖沒有具體分病種探討，但整體上結(jié)論與上述研究一致。

本研究中，出院GCS 評分是預(yù)測HICH 患者1年功能預(yù)后不良的保護(hù)因素（P=0.008）。一項隊列研究表明，GCS 評分是與6 個月和12 個月死亡率最相關(guān)的因素。另外一項前瞻性研究結(jié)果也顯示，在調(diào)整了性別、高血壓、體重指數(shù)、吸煙、腦室內(nèi)出血和手術(shù)后，GCS 評分可以預(yù)測不良結(jié)局（非獨立生活狀態(tài)和死亡，P＜0.001）。GCS 評分是評估患者昏迷程度的指數(shù)，能一定程度反映患者腦出血的嚴(yán)重程度，在外傷及神經(jīng)外科得到了廣泛應(yīng)用。本研究經(jīng)多因素分析得出的結(jié)論是出院時的GCS 評分增加預(yù)示著預(yù)后更佳的可能，與上述研究結(jié)果保持一致；但入院時的GCS 評分沒有預(yù)測能力（P=0.885），提示與患者預(yù)后相關(guān)性更高的可能是經(jīng)治療后出院時的患者意識狀態(tài)，也可能是本研究樣本量較小或其他的緣故，還有待進(jìn)一步的研究或前瞻性的研究設(shè)計。

本研究中，多因素logistic 回歸模型中靜脈降壓藥類別數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.946）；單因素分析中，靜脈降壓療程P 值（P=0.889）太大，也沒有納入多因素分析中；而口服降壓藥（類）是預(yù)測HICH 患者1年功能預(yù)后不良的保護(hù)因素（P=0.007）。我國學(xué)者認(rèn)為，造成INTERACT-2 與ATACH-Ⅱ等腦出血急性期降壓研究臨床獲益結(jié)論不一致的可能原因有降壓方案的不同。本研究中，使用了更多的口服降壓藥物種類的患者預(yù)后更佳，與INTERACT-2 降壓方案豐富性及結(jié)論相似。但是不容忽視的是，嚴(yán)重昏迷的患者不可能使用更多的口服藥物，這一點也許造成了兩組之間的不平衡。目前，降壓藥物種類繁多，專門針對腦出血急性期降壓藥物的臨床隨機對照研究較少，拉貝洛爾和尼卡地平曾作為一線用藥推薦，但后續(xù)的指南中不再推薦降壓藥物。由于缺乏足夠的證據(jù)，降壓藥物的選擇仍需前瞻性的研究予以論證。

本研究為回顧性研究，受限于樣本量有限，部分資料缺失，可能具有一定的選擇性偏倚；且電話回訪時也可能存在回憶偏倚等。雖然本研究有一定的局限，但從一個新的角度試圖研究影響HICH 患者功能預(yù)后的藥物因素，為今后的研究或臨床應(yīng)用提供一定的參考。

綜上所述，聯(lián)合多種降壓藥物的方案可能對HICH 患者的預(yù)后有益，但腦出血患者血壓管理措施錯綜復(fù)雜，影響因素眾多，應(yīng)在綜合管理血壓的同時，繼續(xù)探索或驗證是單一藥物，還是多種組合藥物；是只用靜脈途徑給藥還是盡早增加口服藥物。究竟何種降壓方案更獲益，目前仍沒有確鑿證據(jù)，期待更多的前瞻性研究挑選出對HICH 患者預(yù)后最佳的降壓方案。