楊 釗 何文靜 李鳳媚 陳 琦

(廣西醫(yī)學(xué)科學(xué)院眼科疾病醫(yī)學(xué)研究所/廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院眼科，廣西南寧市 530021)

干燥綜合征(Sj?gren′s syndrome，SS) 是自身免疫性炎癥侵犯外分泌腺體所引起的臨床疾病，主要累及淚腺和唾液腺的上皮細(xì)胞，臨床表現(xiàn)為眼干、口干等癥狀，呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及皮膚等也受到不同程度的影響[1]。SS的眼部表現(xiàn)為水樣液缺乏型干眼，其發(fā)生機(jī)制目前尚未完全明確，已有研究表明炎癥是SS型干眼發(fā)生的重要影響因素，因此除了補(bǔ)充淚液成分，抗炎也是治療SS型干眼不可或缺的一環(huán)[2]。氟米龍滴眼液是一種弱效糖皮質(zhì)激素類抗炎藥，在內(nèi)眼濃度低，代謝速度較地塞米松快，能抑制淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的分泌，從而起到抗炎作用。本研究比較氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液與單純玻璃酸鈉滴眼液治療SS型干眼患者的有效性和安全性，以期為此類患者的治療方案選擇提供參考?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2020年7月在我院診斷為SS型干眼的52例(104只眼)患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)我院風(fēng)濕科醫(yī)師會診后診斷為SS，診斷符合2002年SS國際分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，且符合干眼癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]的患者；(2)入組前均未接受過干眼癥相關(guān)藥物治療，且自愿參與本研究的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有眼部疾病史、眼科手術(shù)史和眼部外傷史的患者，伴其他全身系統(tǒng)免疫性疾病的患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組26例(52只眼)。觀察組中男性5例(10只眼)、女性21例(42只眼)，年齡23～77(53.23±11.75)歲；對照組中男性4例(8只眼)、女性22例(44只眼)，年齡25～74歲(51.85±12.33)歲。兩組患者的年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究已經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有患者均給予全身免疫抑制治療：只有口眼干燥癥狀的患者，給予口服醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021207)0.3～0.5 mg/kg，1次/d，晨起餐后頓服；伴有全身系統(tǒng)損害者，在口服醋酸潑尼松片(治療方法同前)基礎(chǔ)上，口服羥氯喹(上海中西制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990264)200 mg/d，每天分2次服用；全身系統(tǒng)損害較重者，在口服醋酸潑尼松片聯(lián)合羥氯喹(治療方法同前)的基礎(chǔ)上，加用靜脈注射環(huán)磷酰胺注射液(山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H14023686)，1.2 g/次，每4周治療1次。眼科治療:觀察組給予0.3%玻璃酸鈉滴眼液(日本參天制藥株式會社，批號： H20080559)點(diǎn)眼，6次/d，以及0.1%氟米龍滴眼液(日本參天制藥株式會社，批號：H20020542)點(diǎn)眼，4次/d；對照組僅給予0.3%玻璃酸鈉滴眼液點(diǎn)眼，6次/d。兩組患者均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中央角膜基底膜層朗格漢斯細(xì)胞數(shù)量：分別于治療前和治療后2周、4周、12周，采用活體共聚焦顯微鏡(invivoconfocal microscopy，IVCM)觀察兩組患者雙眼中央角膜基底膜層朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cell,LC)數(shù)量。IVCM購自德國Heidelberg公司(型號：HRT3-CM)，相關(guān)參數(shù)設(shè)置為激光光源670 nm，Section掃描模式，物鏡掃描范圍400 μm×400 μm，放大倍率800倍，分辨率1 μm，掃描深度1 500 μm。檢查前使用鹽酸丙美卡因滴眼液(美國愛爾康公司，國藥準(zhǔn)字HJ20160133)對患者眼部進(jìn)行表面麻醉，使用開瞼器開眼瞼，在物鏡前端均勻涂抹無菌透明潤滑劑后安裝接觸帽，叮囑患者將前額和下頜置于檢查托架上，調(diào)整接觸帽與角膜輕微接觸，當(dāng)掃描至角膜上皮時(shí)，設(shè)置物鏡焦點(diǎn)為0 μm，對中央角膜由淺至深逐層掃描，檢查完畢后篩選圖片，用ImageJ軟件進(jìn)行處理和分析。每只眼均隨機(jī)選取3張角膜基底膜圖片計(jì)算LC數(shù)量，取平均值。

1.3.2 淚液分泌試驗(yàn)：分別于治療前和治療后2周、4周、12周對兩組患者進(jìn)行雙眼淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer′s test,ST)。將淚液分泌檢測濾紙(天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司，批號：20172200301)置于患者雙眼下眼瞼中外 1/3處結(jié)膜囊內(nèi)，囑患者輕閉雙眼5 min后取出濾紙，記錄每只眼濾紙被淚液浸濕的長度，讀數(shù)單位為mm/5 min。

1.3.3 淚膜破裂時(shí)間：分別于治療前和治療后2周、4周、12周檢測兩組患者雙眼淚膜破裂時(shí)間(tear film break-up time,BUT)。使用無菌生理鹽水濕潤眼科熒光素鈉檢測試紙(天津晶明新技術(shù)開發(fā)有限公司，批號：20172200300)后，將試紙輕輕觸碰患者雙眼下瞼結(jié)膜穹隆部，在裂隙燈下使用鈷藍(lán)光觀察患者角膜，叮囑患者眨眼3次后自然睜眼注視前方，最后一次瞬目到淚膜第一次出現(xiàn)黑點(diǎn)或黑線的時(shí)間即為BUT，每只眼單獨(dú)記錄，用秒表測量3次后取平均值。

1.3.4 淚河高度：分別于治療前和治療后2周、4周、12周檢測兩組患者雙眼淚河高度(tear meniscus height，TMH)。使用Keratograph環(huán)式角膜地形圖儀器(OCULUS Optikger?te公司)在無風(fēng)環(huán)境下進(jìn)行檢查，患者將下巴置于下頜托上，先后行雙眼檢查；囑患者注視檢查視標(biāo)，檢查者對焦完成后，用紅外光拍攝下眼瞼淚河圖像，記錄瞳孔中央下方的TMH，每只眼單獨(dú)記錄，讀數(shù)單位記為mm。

1.3.5 眼表疾病指數(shù)量表評分：分別于治療前和治療后2周、4周、12周對兩組患者進(jìn)行眼表疾病指數(shù)(Ocular Surface Disease Index,OSDI)[3]量表評分。該量表從眼部癥狀、視覺功能和環(huán)境刺激3個(gè)方面進(jìn)行評分，共12個(gè)問題，每題0～4分，OSDI量表評分=題目總得分×25/12。

1.3.6 非接觸式眼壓：分別于治療前和治療后2周、4周、12周使用非接觸式眼壓計(jì)(日本佳能，型號TX-20)檢查兩組患者雙眼眼壓。患者將下巴置于下頜托上，先后行雙眼檢查；選擇Full Auto模式后，囑患者注視檢查視標(biāo)，調(diào)節(jié)眼壓計(jì)旋鈕使得角膜反光點(diǎn)位于測量范圍，每眼單獨(dú)測量3次并記錄平均值，讀數(shù)單位為mmHg。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

兩組患者在治療過程中均未出現(xiàn)青光眼、白內(nèi)障、角膜炎等激素引起的眼部并發(fā)癥。兩組的LC數(shù)量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=9.086，P組間<0.001)，其中在治療后2周、4周和12周，觀察組的LC數(shù)量均少于對照組(P<0.05)；兩組的LC數(shù)量均有隨時(shí)間變化的趨勢(F時(shí)間=79.310，P時(shí)間<0.001)；分組與時(shí)間無交互效應(yīng)(F交互=2.381，P交互=0.070)。兩組的濾紙浸濕長度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.752，P組間<0.001)，其中在治療后12周，觀察組的濾紙浸濕長度長于對照組(P<0.05)；兩組的濾紙浸濕長度均有隨時(shí)間變化的趨勢(F時(shí)間=45.182，P時(shí)間<0.001)；分組與時(shí)間有交互效應(yīng)(F交互=5.020，P交互<0.001)。兩組的BUT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=11.307，P組間<0.001)，其中在治療后2周、4周和12周，觀察組的BUT均長于對照組(P<0.05)；兩組的BUT均有隨時(shí)間變化的趨勢(F時(shí)間=191.447，P時(shí)間<0.001)；分組與時(shí)間有交互效應(yīng)(F交互=18.651，P交互<0.001)。兩組的TMH比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.005，P組間<0.001)，其中在治療后12周，觀察組的TMH高于對照組(P<0.05)；兩組的TMH均有隨時(shí)間變化的趨勢(F時(shí)間=62.912，P時(shí)間<0.001)；分組與時(shí)間有交互效應(yīng)(F交互=8.533，P交互<0.001)。兩組的OSDI量表評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=21.844，P組間<0.001)，其中在治療后2周、4周和12周，觀察組的OSDI量表評分均低于對照組(P<0.05)；兩組的OSDI量表評分均有隨時(shí)間變化的趨勢(F時(shí)間=199.170，P時(shí)間<0.001)；分組與時(shí)間有交互效應(yīng)(F交互=22.974，P交互<0.001)。兩組的眼壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=0.055，P組間=0.815)；兩組的眼壓均無隨時(shí)間變化的趨勢(F時(shí)間=0.304，P時(shí)間=0.822)；分組與時(shí)間無交互效應(yīng)(F交互=0.983，P交互=0.401)。見表1和圖1。

表1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)各觀察指標(biāo)的比較(x±s)

組別眼數(shù)BUT(s)治療前治療后2周治療后4周治療后12周TMH(mm)治療前治療后2周治療后4周治療后12周觀察組524.05±2.435.88±2.49a6.73±2.26a7.61±1.86a0.14±0.060.15±0.050.16±0.050.19±0.05a對照組523.82±1.964.39±2.105.21±1.865.71±1.550.15±0.050.15±0.040.17±0.040.17±0.04

組別眼數(shù)OSDI量表評分(分)治療前治療后2周治療后4周治療后12周眼壓(mmHg)治療前治療后2周治療后4周治療后12周觀察組5230.88±6.1625.92±4.61a22.69±3.20a19.69±2.32a14.64±2.6314.30±2.4614.43±2.5415.12±2.25對照組5231.58±5.9928.92±4.7827.27±4.3126.12±4.0514.55±2.2214.70±2.2914.91±2.4714.53±2.82

治療前 治療后12周

3 討 論

SS是一種淋巴細(xì)胞侵犯外分泌腺體所引起的慢性炎癥性自身免疫疾病，在我國的患病率為0.3%～0.7%，男女患者比例約為1 ∶9[4]。SS累及淚腺可引起干燥性角結(jié)膜炎，導(dǎo)致角膜上皮LC數(shù)量增多和嚴(yán)重的炎性反應(yīng)，故其干眼癥狀較原發(fā)性干眼癥更為嚴(yán)重，對患者視覺功能也有不同程度的損害，降低患者生活質(zhì)量。隨著社會進(jìn)步發(fā)展，人們對生活質(zhì)量要求提高，對SS型干眼也越來越重視[5-6]。

干眼癥是因淚液的量或質(zhì)或流體動力學(xué)異常引起的淚膜不穩(wěn)定及眼表損害，從而導(dǎo)致眼部不適癥狀及視覺功能障礙的一種疾病，ST、BUT和TMH是臨床上評估干眼癥患者常用的指標(biāo)，ST反映患者反射性淚液分泌量，其濾紙浸濕長度的正常值為>10 mm/5 min；BUT反映患者淚膜穩(wěn)定性，正常值為>10 s；TMH是眼表淚液量的評估指標(biāo)之一，正常值為0.3～0.5 mm[2]。人工淚液是治療干眼癥的一線用藥，其作用是補(bǔ)充眼表淚液，潤滑眼表和稀釋可溶性炎癥介質(zhì)。然而SS型干眼是混合型干眼，單純?nèi)斯I液治療難以獲得滿意的治療效果，一般需要根據(jù)病情給予抗感染治療，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑則是常用的治療藥物。氟米龍滴眼液是一種類固醇皮質(zhì)激素抗炎滴眼液，對眼表中的淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等起到抑制的作用，并可抑制前列腺素、花生四烯酸等炎癥介質(zhì)的釋放[7]。雖然激素類滴眼液有誘發(fā)白內(nèi)障、青光眼等的風(fēng)險(xiǎn),但氟米龍滴眼液在眼內(nèi)濃度低、代謝快，能被脫氫酶快速分解代謝，用于眼部治療比較安全[8]。本研究結(jié)果顯示，治療12周后，兩組SS型干眼患者的濾紙浸濕長度、BUT和TMH均較治療前延長或升高，且觀察組的濾紙浸濕長度、BUT和TMH均較對照組延長或升高(均P<0.05)，說明氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療SS型干眼患者的效果優(yōu)于單純使用玻璃酸鈉滴眼液，可以有效增加患者的淚液基礎(chǔ)分泌量，改善淚膜質(zhì)量。

IVCM是一種非侵入性的檢查儀器，可以在細(xì)胞水平上對眼表疾病進(jìn)行檢查，直接觀察患者的角膜各層形態(tài)，包括角膜上皮層、前彈力層、基質(zhì)層、后彈力層和內(nèi)皮細(xì)胞層等[9-10]。LC是角膜上皮的樹突狀細(xì)胞，屬于抗原提呈細(xì)胞，具有激活T淋巴細(xì)胞和召集免疫細(xì)胞及炎癥細(xì)胞對抗病原體的作用，正常情況下角膜上皮LC位于基底膜層神經(jīng)纖維叢附近，角膜中央分布較角膜緣少[11-12]。國外學(xué)者使用IVCM對干眼癥患者角膜中LC的密度及分布進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)SS型及非SS型干眼癥患者的角膜中央和角膜緣上皮細(xì)胞基底膜層LC密度均增加，其中SS型干眼患者LC密度增加更顯著，干眼嚴(yán)重程度與LC的密度、彎曲度呈正相關(guān)性[13-15]，說明慢性炎癥反應(yīng)是SS型干眼癥發(fā)病過程的重要一環(huán)。本研究中，兩組SS型干眼患者經(jīng)過治療后角膜基底膜層LC數(shù)量均有所減少，而觀察組減少更為明顯(均P<0.05)，且兩組的眼壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，未引起眼壓升高或青光眼、白內(nèi)障等并發(fā)癥的發(fā)生，說明氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療SS型干眼患者可以更好地減輕眼表炎癥，且安全性較好。

目前眼科干眼調(diào)查問卷主要有OSDI量表、干眼癥狀評估調(diào)查表、McMonnies問卷及干眼癥日常生活影響調(diào)查表等。OSDI量表的信度、效度和診斷價(jià)值較高，是臨床上普遍使用的干眼癥狀評估量表，該問卷不僅快捷、高效和易理解，而且非常符合我國人群的社會文化背景，用于SS型干眼患者癥狀和療效評價(jià)已得到很多學(xué)者認(rèn)可[16-17]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)過治療后OSDI量表評分逐漸降低，且觀察組OSDI量表評分降低更明顯(P<0.05)，說明氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液能更有效地改善SS型干眼患者的干眼主觀癥狀。

綜上所述，氟米龍滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療SS型干眼患者的效果優(yōu)于單純使用玻璃酸鈉滴眼液，可以減輕患者的眼表炎癥，增加淚液基礎(chǔ)分泌量，延長淚膜破裂時(shí)間，改善淚膜質(zhì)量，緩解患者的干眼主觀癥狀。由于SS型干眼癥需要長時(shí)間治療，雖然氟米龍滴眼液較安全，但是長期使用仍有可能存在誘發(fā)白內(nèi)障和青光眼的風(fēng)險(xiǎn)，因此其長期治療方案仍需進(jìn)一步研究。