黎宗寶 唐 林 白瑞娜

(海南省人民醫(yī)院/海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院1 急救中心，2 中醫(yī)科，海南省?？谑?570311；3 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京市 100091)

急性缺血性腦卒中是腦部血液供應(yīng)障礙引發(fā)的腦細(xì)胞缺血缺氧性壞死，是我國常見的腦卒中類型，占全部腦卒中的69.6%～70.6%[1]。有調(diào)查顯示，約60%的急性缺血性腦卒中患者會(huì)遺留不同程度的肢體感覺減退、語言障礙等后遺癥，給患者及其家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)[2]。有研究顯示，成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)參與了細(xì)胞的增殖和遷移等過程，在機(jī)體的生長發(fā)育、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)控制等方面發(fā)揮重要作用[3]。FGF4屬于FGF家族中的一員，其可通過激活多種FGF家族成員調(diào)節(jié)機(jī)體生物學(xué)效應(yīng)[4]。低氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α)是具有轉(zhuǎn)錄活性的核蛋白，在機(jī)體缺氧過程中起核心作用；血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是人體內(nèi)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞形成的重要因子，可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。HIF-1α、VEGF在缺血性腦卒中患者中呈高表達(dá)，均參與了缺血性腦卒中的發(fā)展[5-6]。替羅非班是一種合成的非肽酪氨酸衍生物，屬于抗血小板藥物，可抑制血小板聚集，具有可逆的受體抑制作用；瑞舒伐他汀可通過提高血管內(nèi)皮細(xì)胞功能以降低炎癥介質(zhì)的釋放，可用于缺血性腦卒中患者的治療，具有穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用，能夠提高腦卒中的治療效果[7-8]。本研究探討了瑞舒伐他汀聯(lián)合替羅非班治療對(duì)急性缺血性腦卒中患者血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年5月至2020年5月在海南省人民醫(yī)院接受治療的91例急性缺血性腦卒中患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《急性缺血性腦卒中急診急救中國專家共識(shí)2018》[9]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)發(fā)病至治療時(shí)間<4.5 h；(3)無藥物過敏史；(4)美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分4～18分；(5)患者對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并顱內(nèi)出血者；(2)腫瘤引發(fā)卒中者；(3)合并血液疾病或凝血功能異常者；(4)依從性較差者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為聯(lián)合組(46例)和單藥組(45例)。聯(lián)合組中男性29例、女性17例，年齡46～72(56.53±3.51)歲，其中合并高血壓16例，合并高血脂15例，合并高血糖13例；單藥組中男性26例、女性19例，年齡45～73(56.62±3.48)歲，其中合并高血壓17例，合并高血脂12例，合并高血糖15例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組給予常規(guī)治療，包括降顱內(nèi)壓、吸氧、改善微循環(huán)、控制腦水腫、保護(hù)腦神經(jīng)、維持水電解質(zhì)平衡等。同時(shí)，單藥組給予替羅非班(DSM Pharmaceuticals Inc.，國藥準(zhǔn)字H20150589，規(guī)格為50 mL ∶12.5 mg)靜脈滴注治療，按0.4 μg/(kg·min)給藥，持續(xù)滴注30 min，1次/d；聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀(IPR Pharmaceuticals Inc，國藥準(zhǔn)字H20110565，規(guī)格為5 mg/片)口服，10 mg/次，1次/d。兩組均治療20 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血生化指標(biāo)檢測：治療前和治療20 d后分別采集患者空腹靜脈血5mL，以3000 r/min離心10 min，提取上層血清后，置于-20 ℃冷凍箱內(nèi)存儲(chǔ)備用，采用ELISA測定血清HIF-1α、FGF4、VEGF、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平。試劑盒均購于赫澎(上海)生物科技有限公司，批號(hào)分別為20170523、20170627、20170522、20170816、20170924。

1.3.2 神經(jīng)功能缺損評(píng)分[9]：治療前和治療21 d后由神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師采用NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)估兩組患者的神經(jīng)功能，NIHSS分值越高，說明神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，Barthel指數(shù)越高說明神經(jīng)功能越好。

1.3.3 臨床療效評(píng)定及不良反應(yīng)[9]：NIHSS評(píng)分減少≥89%為基本痊愈；NIHSS評(píng)分減少<89%但≥46%為有效；NIHSS評(píng)分減少<46%為無效?？傆行?(基本痊愈+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。記錄兩組患者治療過程不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平的比較 治療前，兩組血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平均較治療前降低，且聯(lián)合組以上指標(biāo)水平均低于單藥組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平的比較(x±s)

組別nVEGF(ng/L)治療前治療后t值P值聯(lián)合組46897.59±96.52457.56±58.6126.429<0.001單藥組45891.63±97.19581.46±65.3417.767<0.001 t值0.2939.527P值0.769<0.001

2.2 兩組患者治療前后炎性指標(biāo)水平的比較 治療前，兩組血清TNF-α、hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組血清TNF-α、hs-CRP水平均較治療前降低，且聯(lián)合組以上指標(biāo)水平均低于單藥組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后臨床炎性指標(biāo)水平的比較(x±s)

2.3 兩組患者治療前后神經(jīng)功能評(píng)分的比較 治療前，兩組NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組NIHSS評(píng)分較治療前降低，Barthel指數(shù)較治療前升高，且聯(lián)合組NIHSS評(píng)分低于單藥組，Barthel指數(shù)高于單藥組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后神經(jīng)功能評(píng)分的比較(x±s，分)

2.4 兩組患者臨床療效的比較 聯(lián)合組的臨床總有效率高于單藥組(χ2=7.853，P=0.005)，且療效優(yōu)于對(duì)照組(z=2.111,P=0.035)。見表4。

表4 兩組臨床療效的比較[n(%)]

2.5 不良反應(yīng) 聯(lián)合組發(fā)生消化不良、頭痛、腹瀉、皮疹的患者例數(shù)分別為1例、2例、2例、0例，單藥組分別為0例、2例、3例、1例，聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.87%(5/46)，單藥組為13.33%(6/45)，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.130，P=0.179)。

3 討 論

急性缺血性腦卒中是臨床常見的腦血管疾病，主要表現(xiàn)為頭暈?zāi)垦！肷聿凰斓劝Y狀，嚴(yán)重者甚至昏迷不醒，隨著病情的進(jìn)展患者血腦屏障功能將會(huì)被破壞，若得不到及時(shí)治療可危及患者生命[10]。急性缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為血栓形成會(huì)使腦動(dòng)脈閉塞，導(dǎo)致腦組織血供減少，是急性缺血性腦卒中發(fā)病的直接機(jī)制[11]。因此，及時(shí)改善患者腦組織血供是治療急性缺血性腦卒中的關(guān)鍵。

替羅非班是一種抗血小板藥物，可抑制血小板聚集，防止血栓再次形成，改善患者的腦血管灌注，保護(hù)腦神經(jīng)元不受損傷，在減少心腦血管事件的發(fā)生上具有重要作用，但單獨(dú)用于治療急性缺血性腦卒中患者效果一般，與其他藥物聯(lián)合使用效果更佳[12]。他汀類藥物可減少內(nèi)源性膽固醇合成，提高動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，減少血栓形成[13]。瑞舒伐他汀是一種選擇性3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，不僅具有調(diào)節(jié)血脂的功能，還有抗炎和提高血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用[14]。有研究顯示，瑞舒伐他汀聯(lián)合替羅非班治療急性心肌梗死效果明顯，可緩解患者炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組NIHSS評(píng)分較治療前降低，Barthel指數(shù)較治療前升高，聯(lián)合組NIHSS評(píng)分低于單藥組，Barthel指數(shù)高于單藥組，且聯(lián)合組的總有效率高于單藥組(均P<0.05)，而兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示聯(lián)合用藥可以更好地改善患者的神經(jīng)功能，提高療效，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

炎癥反應(yīng)可損傷血管壁、激活血小板，引起血小板聚集，從而促使不穩(wěn)定斑塊形成，并可加劇血管細(xì)胞的凋亡[16]。TNF-α、hs-CRP是臨床常用的炎癥因子指標(biāo)，也是與急性缺血性腦卒中相關(guān)的重要炎癥因子指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組血清TNF-α、hs-CRP水平均低于治療前，且聯(lián)合組上述指標(biāo)水平均低于單藥組(均P<0.05)，提示瑞舒伐他汀聯(lián)合替羅非班可能更好地降低急性缺血性腦卒中患者機(jī)體的炎癥因子水平，從而更有效地改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能。分析其原因可能是因?yàn)樘媪_非班可抑制纖維蛋白原與血小板膜纖維蛋白原受體結(jié)合，防止血栓再次形成；而瑞舒伐他汀可降低LDL-C，提高動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，減慢腦細(xì)胞凋亡過程，進(jìn)一步降低機(jī)體炎癥反應(yīng)[17]。

有研究顯示，機(jī)體多種細(xì)胞因子參與了急性缺血性腦卒中的發(fā)展[18]。HIF-1α是與缺氧相關(guān)的因子，可緩解腦組織損傷，其在正常情況下含量較低，當(dāng)機(jī)體腦組織缺血時(shí)其水平升高，導(dǎo)致急性缺血性腦卒中的發(fā)生。因此，HIF-1α常被用來評(píng)估急性缺血性腦卒中病情嚴(yán)重程度。而VEGF是HIF-1α重要的下游靶因子，能誘導(dǎo)血管再生，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[19-20]。FGF4是一種分泌性蛋白，參與了多種腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲等環(huán)節(jié)。魏依蘭等[21]研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中患者FGF4水平升高，提示FGF4可能參與了急性缺血性腦卒中的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平均較治療前降低，且聯(lián)合組以上指標(biāo)水平均低于單藥組(均P<0.05)，提示瑞舒伐他汀聯(lián)合替羅非班可能更有效地降低血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平，從而更好地促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善缺血組織的損傷。分析其原因可能是瑞舒伐他汀刺激了內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，促進(jìn)損傷組織的修復(fù)等。

綜上所述，與單用替羅非班治療相比，瑞舒伐他汀聯(lián)合替羅非班治療急性缺血性腦卒中患者可以更好地降低細(xì)胞因子及炎癥因子水平，改善缺血組織損傷，提高療效。