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        血管軟化丸抑制血管炎癥反應(yīng)防治動(dòng)脈粥樣硬化的分子機(jī)制

        2022-09-17 06:49:34秦合偉牛雨晴宋雪梅王夢(mèng)楠孫孟艷
        實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2022年15期
        關(guān)鍵詞:小鼠水平檢測(cè)

        秦合偉 牛雨晴 宋雪梅 王夢(mèng)楠 孫孟艷

        河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)科(鄭州 450002)

        動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病的主要病理基礎(chǔ),過(guò)度的慢性炎癥反應(yīng)貫穿AS 病理全程[1],臨床研究尋找抑制炎癥反應(yīng)的靶點(diǎn)和藥物是研究重點(diǎn)和難點(diǎn)[2]。研究者發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈非編碼RNA?TGFB2?OT1(lncRNA?TGFB2?OT1)是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵分子,lncRNA?TGFB2?OT1 在AS 病變VEC 中呈現(xiàn)高 表 達(dá),敲低lncRNA?TGFB2?OT1 時(shí),能夠抑制主動(dòng)脈血管的脂質(zhì)積累,抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng),進(jìn)而抑制了AS 的發(fā)生發(fā)展[3]。課題組既往研究發(fā)現(xiàn),中藥復(fù)方血管軟化丸具有明顯的抑制炎癥反應(yīng)和防治AS的作用[4-8],但具體作用機(jī)制不確定,本研究旨在觀察中藥復(fù)方血管軟化丸防治AS 的機(jī)制是否通過(guò)靶向調(diào)控lncRNA?TGFB2?OT1 抑制miRNA4459,進(jìn)而抑制LARP1/SQSTM1/CASP1/IL1B 炎癥信號(hào)通路活化,降低ICAM?1、VCAM?1、IL?8 和MCP?1 表達(dá)水平,抑制炎癥反應(yīng)產(chǎn)生效果。

        1 材料與方法

        1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SPF級(jí)健康雄性ApoE-/-小鼠75只,體質(zhì)量(20 ± 2)g,購(gòu)自北京維通利華公司[動(dòng)物許可證號(hào):SCXK(京)2016?0006]。飼養(yǎng)于河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心[試驗(yàn)單位使用動(dòng)物許可證號(hào):SCXK(豫)2016?0009],(22± 1)℃恒溫、60%~75%恒濕、12 h 循環(huán)照明,自由攝食、飲水。經(jīng)河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理委員會(huì)審核通過(guò),本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案符合安全性和公平性原則,符合國(guó)家對(duì)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的有關(guān)要求[5],倫理審核批準(zhǔn)標(biāo)號(hào):20210263。

        1.2 實(shí)驗(yàn)藥物本研究所用血管軟化丸組成:山楂30 g、陳皮12 g、清半夏10 g、黃芪30 g、丹參12 g、三七12 g、萊菔子15 g。方中所有中藥均來(lái)源于河南省中醫(yī)院藥劑科。按照“人和動(dòng)物體表面積折算的等效劑量比率表”換算成中等劑量:43.2 g/kg,分別相當(dāng)于60 kg 成人臨床用量等效量的11.6 倍,醫(yī)院煎藥房按照要求煎煮成生藥含量為:1.738 g/mL。

        1.3 造模與給藥ApoE-/-小鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1 周后給予全程高脂飼料(含玉米淀粉23.51%、酪蛋白22.18%、可可脂17.19%、蔗糖12.53%,麥芽糊精7.87%,纖維素5.54%,大豆油2.77%,檸檬酸鉀1.83%,磷酸鈣1.44%,膽固醇1.25%,維生素預(yù)混料1.11%,礦物質(zhì)預(yù)混料1.11%,碳酸鈣0.61%,膽酸鈉0.50%,胱氨酸0.33%,膽堿0.22%)喂養(yǎng),隨機(jī)分為5 組,每組15 只;飼養(yǎng)8 周造模成功(每組隨機(jī)抽取1 只小鼠,經(jīng)過(guò)HE 染色發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈壁有斑塊形成則為造模成功)后開(kāi)始干預(yù)。

        (1)模型對(duì)照組:0.9%生理鹽水43.2 g/(kg·d);(2)TGFB2?OT1 inhibitor組:采用ApoE-/-小鼠造模后給予每只小鼠尾靜脈注射200 μL(2 × 108TU/mL)慢病毒LV?TGFB2?OT1?RNAi;(3)NC(陰性對(duì)照)組:采用ApoE-/-小鼠造模后給予給予轉(zhuǎn)染空載慢病毒;(4)血管軟化丸組:給予血管軟化丸43.2 g/(kg·d);(5)聯(lián)合組(TGFB2?OT1 inhibitor+血管軟化丸組):給予慢病毒LV?TGFB2?OT1?RNAi 和血管軟化丸43.2 g/(kg·d)。

        1.4 標(biāo)本采集動(dòng)物造模鑒定時(shí)每組各處死1 只小鼠,實(shí)驗(yàn)過(guò)程中因撕咬致死和灌胃致死8 只,采用偏度?峰度檢驗(yàn)法來(lái)判斷離群值,剔除離群值,最后各組進(jìn)入統(tǒng)計(jì)的小鼠均為11 只[8]。各組每日干預(yù)一次,全程高脂飼養(yǎng),連續(xù)干預(yù)8 周后取材進(jìn)行檢測(cè)。禁食12 h后摘眼球取血,檢測(cè)血脂和血清炎性因子水平,取胸腹全長(zhǎng)主動(dòng)脈,一部分主動(dòng)脈固定于4%福爾馬林溶液中,用于HE 染色和免疫組化;一部分置于-80 ℃凍存用于相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。

        1.5 檢測(cè)指標(biāo)

        1.5.1 血脂分析采用生化檢測(cè)儀檢測(cè)各組小鼠血脂四項(xiàng):TC、TG、HDL?C 和LDL?C。

        1.5.2 病理學(xué)觀察收集各組小鼠全主動(dòng)脈用于組織學(xué)檢查,采用蘇木精?伊紅染色,通過(guò)光學(xué)顯微鏡檢查載玻片并拍照,放大200 倍拍攝圖像。測(cè)量指標(biāo)包括:管腔面積(LA)、血管內(nèi)膜厚度(IMT)、斑塊面積(PA)、脂質(zhì)中心面積(LCA)。

        1.5.3 采用免疫組化法檢測(cè)主動(dòng)脈病理結(jié)構(gòu)改變和TGFB2?OT1 蛋白表達(dá)水平取石蠟包埋處理后的主動(dòng)脈切片,按照實(shí)驗(yàn)流程進(jìn)行[5],鏡檢及照像切片用中性樹(shù)膠封片后,顯微鏡下觀察結(jié)果。細(xì)胞核被染成藍(lán)紫色,陽(yáng)性信號(hào)為棕黃色或棕褐色;結(jié)果采用美國(guó)Keyence 公司的圖像處理和分析軟件BZ8000 analysis 進(jìn)行光密度分析。

        1.5.4 采用雙染免疫熒光技術(shù)觀察TGFB2?OT1分布情況和熒光強(qiáng)度采用anti?TGFB2?OT1(綠色)抗體對(duì)冰凍組織切片進(jìn)行免疫熒光染色,CD31(紅色)標(biāo)記內(nèi)皮層,采用激光共聚焦檢測(cè)TGFB2?OT1 分布情 況,采用Zeiss LSM700,ZEN 2010 軟件分析TGFB2?OT1 熒光強(qiáng)度。

        1.5.5 ELISA 法檢測(cè)外周血清炎性因子水平收集各組小鼠血清,采用ELISA 法按試劑盒說(shuō)明書檢測(cè)血清中ICAM?1、VCAM?1、IL?8 和MCP?1 等炎性因子水平。

        1.5.6 Real?time PCR法檢測(cè)主動(dòng)脈TGFB2?OT1、miRNA4459、LARP1、SQSTM1 的mRNA 表達(dá)水平取主動(dòng)脈標(biāo)本,提取總RNA,將總RNA 反轉(zhuǎn)錄為cDNA 模板,將熒光染料SYBR Green 和目的基因與內(nèi)參GADPH 的引物混勻后,上機(jī)檢測(cè)[4],在BIO?RAD Real?Time PCR 儀上進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR,按照2-ΔΔCT計(jì)算目的基因的相對(duì)表達(dá)量[7]。引物序列:TGFB2?OT1 上游引物:5'?CCGGTACCAAC?TACTTCGTCG?3',下游引物:5'?GCTTACCGAGGC?GTACCAGCA?3';MIR4459 上游引物:5'?GCGTATT?TCATTACTCGTCG?3',下游引物:5'?CAGGGGCGA?GGCAGCA?3';LARP1 上游引物:5'?GCGTCAATGT?GATTCTGTTG?3',下游引物:5'?GCTGCGTTGGTC?GACCAGGCT?3';SQSTM1 上游引物:5'?AACAGC?GATCGTGTGGATTG?3',下游引物:5'?GCTGCG?GTTGTGTTAGGAGTCGGCT?3';GAPDH 上游引物:5'?AACACGGCGCTGTCAATATC?3',下游引物:5'?GGAGTCTAGCATCATGTTTCCA?3'。

        1.5.7 Western blot 法檢測(cè)主動(dòng)脈TGFB2?OT1、CASP1、IL1B 蛋白水平取主動(dòng)脈標(biāo)本,提取蛋白,采用BCA蛋白定量法,電泳,分離,轉(zhuǎn)膜,室溫下5%脫脂奶粉封閉2 h,用相應(yīng)的一抗,孵育,4 ℃過(guò)夜,洗滌后標(biāo)記二抗雜交。采用化學(xué)發(fā)光試劑盒檢測(cè),使用Image Lab 4.1 圖像分析軟件檢測(cè)TGFB2?OT1、CASP1、IL1B 印跡條帶凈吸光度值,以β?actin內(nèi)參照,結(jié)果以樣本灰度值/內(nèi)參照灰度值表示[5]。

        1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所得數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析,計(jì)量資料以()表示,采用單因素方差分析,以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 各組小鼠血脂水平比較干預(yù)后,與模型組相比,血管軟化丸組血清TC、TAG 和LDL?C 水平明顯較低(均P< 0.05),與血管軟化丸組相比,聯(lián)合組血清TC、TAG 和LDL?C 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

        表1 各組小鼠血脂水平比較Tab.1 Comparison of blood lipid levels of mice in each group ±s

        表1 各組小鼠血脂水平比較Tab.1 Comparison of blood lipid levels of mice in each group ±s

        注:與模型組比較,*P<0.05

        組別模型組TGFB2-OT1 inhibitor 組NC 組血管軟化丸組聯(lián)合組F 值P 值n 11 11 11 11 11 TC(mmol/L)16.215±1.753 16.192±3.285 16.189±3.072 6.897±0.712*6.906±0.721*47.134<0.001 TG(mmol/L)12.947±2.851 12.941±2.341 12.981±2.466 2.695±0.306*2.701±0.261*36.052<0.001 LDL?C(mmol/L)6.519±0.714 6.489±0.805 6.498±0.756 2.401±0.215*2.391±0.273*45.036<0.001 HDL?C(mmol/L)1.130±0.265 1.129±0.259 1.131±0.233 2.894±0.306*2.900±0.397*50.261<0.001

        2.2 各組小鼠主動(dòng)脈病理學(xué)檢測(cè)模型組小鼠近心端主動(dòng)脈管徑較小,管壁厚薄不均勻,內(nèi)膜不光滑,管腔內(nèi)可見(jiàn)明顯AS 斑塊形成,斑塊內(nèi)可見(jiàn)淺染無(wú)定形物和鈣化顆粒物。血管軟化丸和聯(lián)合組小鼠主動(dòng)脈管徑厚薄雖然不均勻,但病灶表層纖維帽較薄,中膜平滑肌厚度均勻,但少數(shù)主動(dòng)脈可見(jiàn)AS 斑塊,動(dòng)脈血管結(jié)構(gòu)相對(duì)清晰,見(jiàn)圖1。與模型組比較,TGFB2?OT1 inhibitor 組、血管軟化丸組和聯(lián)合組的LA 大、IMT 薄、PA 小、LCA 小,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P< 0.05),NC 組血清TC、TAG 和LDL?C 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。與TGFB2?OT1 inhibitor 比較,血管軟化丸組和聯(lián)合組的LA大、IMT薄、PA小、LCA小,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。與血管軟化丸組比較,聯(lián)合組的LA 大、IMT 薄、PA 小、LCA 小,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

        圖1 各組小鼠主動(dòng)脈HE 染色結(jié)果(×200)Fig.1 Results of HE staining in each group(×200)

        表2 各組小鼠主動(dòng)脈病理學(xué)檢測(cè)Tab.2 Pathological detection of the aorta of mice in each group ±s

        表2 各組小鼠主動(dòng)脈病理學(xué)檢測(cè)Tab.2 Pathological detection of the aorta of mice in each group ±s

        注:與模型組比較,*P<0.05

        組別模型組TGFB2?OT1 inhibitor 組NC 組血管軟化丸組聯(lián)合組F 值P 值LCA(mm2)0.092±0.013 0.025±0.006*0.089±0.003 0.003±0.001*0.002±0.001*24.051<0.001 n 11 11 11 11 11 LA(mm2)0.251±0.037 0.406±0.049*0.247±0.032 0.438±0.031*0.542±0.067*69.127<0.001 IMT(μm)0.159±0.031 0.063±0.011*0.161±0.043 0.039±0.006*0.022±0.031*59.753<0.001 PA(mm2)0.157±0.023 0.069±0.011*0.156±0.025 0.010±0.002*0.009±0.001*39.017<0.001

        2.3 各組主動(dòng)脈病理結(jié)構(gòu)改變和TGFB2?OT1 蛋白表達(dá)水平免疫組化法結(jié)果顯示TGFB2?OT1 蛋白表達(dá)陽(yáng)性信號(hào)為棕黃色或棕褐色,以模型組和NC 組兩組的AS 斑塊形成最為明顯(圖2)。與模型組相比,TGFB2?OT1 inhibitor 組、血管軟化丸組和聯(lián)合組主動(dòng)脈TGFB2?OT1 光密度值降低(均P< 0.05)。與聯(lián)合組相比,TGFB2?OT1 inhibitor組、血管軟化丸組主動(dòng)脈TGFB2?OT1 光密度值升高(均P<0.05)。見(jiàn)圖3。

        圖2 各組小鼠主動(dòng)脈免疫組化染色結(jié)果(×200)Fig.2 Results of Immunohistochemical staining in each group(×200)

        圖3 各組小鼠主動(dòng)脈TGFB2?OT1 蛋白表達(dá)水平Fig.3 Expression levels of TGFB2?OT1 protein in the aorta of mice in each group

        2.4 各組小鼠主動(dòng)脈TGFB2?OT1 免疫熒光染色結(jié)果與模型組相比,TGFB2?OT1 inhibitor 組、血管軟化丸組和聯(lián)合組主動(dòng)脈TGFB2?OT1 熒光強(qiáng)度降低(均P<0.05)。與聯(lián)合組相比,TGFB2?OT1 in?hibitor 組、血管軟化丸組主動(dòng)脈TGFB2?OT1 熒光強(qiáng)度明顯升高(均P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)圖4、5。

        圖4 各組小鼠主動(dòng)脈免疫熒光染色結(jié)果(Bar=60 μm)Fig.4 Results of Immunofluorescence staining in each group(Bar=60 μm)

        2.5 各組血清ICAM?1、VCAM?1、IL?8 和MCP?1水平比較干預(yù)后,與模型組相比,TGFB2?OT1 inhibitor 組、血管軟化丸組和聯(lián)合組小鼠外周血清中ICAM?1、VCAM?1、IL?8 和MCP?1 水平降低(均P<0.05)。與聯(lián)合組相比,TGFB2?OT1 inhibitor組、血管軟化丸組外周血清中ICAM?1、VCAM?1、IL?8和MCP?1 水平升高(均P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)圖6。

        圖6 各組小鼠血清ICAM?1、VCAM?1、IL?8 和MCP?1 水平Fig.6 Serum ICAM?1,VCAM?1,IL?8 and MCP?1 levels of mice in each group

        2.6 各組主動(dòng)脈TGFB2 ? OT1、miRNA4459、LARP1、SQSTM1 的mRNA 表達(dá)水平干預(yù)后,與模型組相比,TGFB2?OT1 inhibitor組、血管軟化丸組和聯(lián)合組小鼠主動(dòng)脈TGFB2?OT1、miRNA4459、LARP1、SQSTM1 水平降低(均P< 0.05)。與聯(lián)合組相比,TGFB2?OT1 inhibitor 組、血管軟化丸組主動(dòng)脈TGFB2?OT1、miRNA4459、LARP1、SQSTM1 水平升高(均P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)圖7。

        圖7 各組主動(dòng)脈TGFB2?OT1、miRNA4459、LARP1、SQSTM1 的mRNA 表達(dá)水平Fig.7 Expression levels of TGFB2?OT1,miRNA4459,LARP1 and SQSTM1 mRNA in each group

        2.7 Western blot 法檢測(cè)主動(dòng)脈TGFB2?OT1、CASP1、IL1B 蛋白水平干預(yù)后,與模型組相比,TGFB2?OT1 inhibitor 組、血管軟化丸組和聯(lián)合組主動(dòng)脈TGFB2?OT1、CASP1、IL1B 蛋白表達(dá)水平降低(均P<0.05)。與聯(lián)合組相比,TGFB2?OT1 inhibitor組、血管軟化丸組主動(dòng)脈TGFB2?OT1、CASP1、IL1B蛋白表達(dá)水平升高(均P< 0.05)。結(jié)果見(jiàn)圖8、圖9。

        圖8 各組小鼠主動(dòng)脈TGFB2?OT1、CASP1、IL1B 蛋白表達(dá)水平Fig.8 Expression levels of TGFB2?OT1,CASP1 and IL1B proteins in each group

        圖9 各組主動(dòng)脈TGFB2?OT1、CASP1、IL1B 蛋白表達(dá)Fig.9 Expression of TGFB2?OT1,CASP1 and IL1B proteins in each group

        3 討論

        AS 屬于中醫(yī)學(xué)“脈痹”范疇,本課題組認(rèn)為“痰瘀阻滯”是AS 的主要證型,本研究所用血管軟化丸由保和丸化裁而來(lái),方中山楂消食健胃,行氣散瘀為君藥;陳皮、半夏理氣健脾、化痰散結(jié);黃芪補(bǔ)氣以推動(dòng)血液運(yùn)行;丹參,三七行氣散結(jié),活血化瘀共為臣藥;萊菔子消食除脹、降氣化痰為佐藥;諸藥合用,共奏消食化痰、活血化瘀之功;本課題組既往研究[4-9]發(fā)現(xiàn),血管軟化丸防治AS 是通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt/mTOR 通路、miR?17?5p、CD40?CD40L、TLR3/TLR9、miRNA?467b 等信號(hào)通路產(chǎn)生效果。

        目前認(rèn)為AS 的過(guò)程是多因素介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)過(guò)程[10-14],內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋于全身血管的內(nèi)膜,對(duì)維持血管通透性、防治AS 具有重要的作用,當(dāng)多種因素刺激損傷內(nèi)皮細(xì)胞,引起粘附分子ICAM?1、VCAM?1 和炎性因子IL?8、MCP?1 的高表達(dá),炎性因子刺激引起內(nèi)皮功能紊亂,促進(jìn)AS 斑塊的發(fā)生和發(fā)展[15-18]。本實(shí)驗(yàn)中血管軟化丸組小鼠外周血清中ICAM?1、VCAM?1、IL?8 和MCP?1 水平明顯低于模型組,并且能夠降低小鼠血清TC、TG 和LDL?C 水平,改善AS 的進(jìn)程,抑制AS 斑塊形成。提示血管軟化丸能夠抑制ICAM?1、VCAM?1、IL?8 和MCP?1 表達(dá),抑制血管炎癥反應(yīng)。

        圖5 各組小鼠主動(dòng)脈TGFB2?OT1 熒光強(qiáng)度Fig.5 Fluorescence intensity of aorta TGFB2?OT1 in each group

        研究者發(fā)現(xiàn)miRNAs 和LncRNA 參與AS 的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[19],LncRNA?TGFB2?OT1 在AS 中呈現(xiàn)高表達(dá),TGFB2?OT1 通過(guò)結(jié)合miRNA4459,靶向影響LARP1、SQSTM1、CASP1 和IL1B 等下游分子,導(dǎo)致血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng),加重AS 程度[20]。SQSTM1是氧化應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子,通過(guò)調(diào)節(jié)炎性因子,上調(diào)氧化應(yīng)激反應(yīng)的基因,調(diào)控炎癥受體蛋白,抑制炎癥反應(yīng)[21-23]。SQSTM1 通過(guò)促進(jìn)炎性小體產(chǎn)生,激活CASP1,提高IL1B 的表達(dá)水平,引起炎癥反應(yīng)[24]。過(guò)度的慢性炎癥反應(yīng)貫穿AS 病理全程,尋找抑制炎癥反應(yīng)的靶點(diǎn)和藥物是研究重點(diǎn)和難點(diǎn)[25-26]。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)免疫熒光檢測(cè)發(fā)現(xiàn)血管軟化丸組主動(dòng)脈TGFB2?OT1 熒光強(qiáng)度明顯較低,血管軟化丸能夠抑制主動(dòng)脈壁TGFB2?OT1蛋白表達(dá),抑制主動(dòng)脈TGFB2?OT1、miRNA4459、LARP1、SQSTM1、CASP1、IL1B 表達(dá)水平,血管軟化丸與通過(guò)抑制lncRNA?TGFB2?OT1 表達(dá)具有相同作用。結(jié)果表明血管軟化丸防治AS 的分子機(jī)制與調(diào)控lncRNA?TGFB2?OT1,抑制miRNA4459/LARP1/SQSTM1/CASP1/IL1B 炎癥信號(hào)通路活化,抑制ICAM?1、VCAM?1、IL?8 和MCP?1 表達(dá),抑制血管炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮有關(guān)。

        本研究聚焦AS 的防治機(jī)制這一臨床難點(diǎn)和中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)點(diǎn),基于lncRNA?TGFB2?OT1 在AS 形成中的重要作用,運(yùn)用分子生物學(xué)方法,在組織、細(xì)胞、分子水平和蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)層面,將炎癥反應(yīng)和TGFB2?OT1 這兩個(gè)關(guān)鍵病理機(jī)制點(diǎn)和中醫(yī)藥聯(lián)合起來(lái),提出了一個(gè)全新的研究思路,目前對(duì)中藥復(fù)方治療AS 作用機(jī)制與lncRNA?TGFB2?OT1 之間關(guān)系的研究國(guó)內(nèi)外尚無(wú)報(bào)道。本研究首次揭示了血管軟化丸防治AS 的分子機(jī)制是通過(guò)靶向調(diào)控長(zhǎng)鏈非編碼RNA?TGFB2?OT1、miR4459 及其下游信號(hào)抑制炎癥反應(yīng)產(chǎn)生效果,對(duì)中醫(yī)藥防治心腦血管疾病具有重要理論與應(yīng)用價(jià)值,是科研思路上的持續(xù)創(chuàng)新。

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