張清偉 付秀虹 呂凈上

漯河市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南省生育力保護(hù)和優(yōu)生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（河南漯河 462000）

宮頸癌是全球第四大常見的女性惡性腫瘤，2020年全球新發(fā)病例有60萬，約34萬死于宮頸癌，其中轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是宮頸癌死亡的主要原因［1-2］。因轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的宮頸癌患者既往已接受手術(shù)、放療、化療、免疫治療和靶向治療等多種治療方案且對(duì)現(xiàn)有藥物治療反應(yīng)差，治療方案的選擇頗為棘手［3］，優(yōu)化更有效的治療方案、發(fā)明更有效藥物，提高患者生存質(zhì)量成為目前亟需解決的問題。

抗體藥物偶聯(lián)物（antibody?drug conjugates，ADCs）是一類通過特定的連接子將靶標(biāo)特異性的單克隆抗體與高殺傷性的細(xì)胞毒性藥物偶聯(lián)起來的靶向生物藥劑［4］。目前全球已有10 余種ADCs獲得批準(zhǔn)用于臨床，此外還有100 余種ADCs 的臨床研究正在開展中［5］。日前Tisotumab vedotin（TV）被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Ad?ministration，F(xiàn)DA）加速批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的二線治療［6］，并獲“2022年NCCN 子宮頸癌臨床實(shí)踐指南（第1 版）”推薦［7］，為宮頸癌治療提供了新選擇。本文就TV 及其在復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)和展望，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 抗體藥物偶聯(lián)物概述

ADCs 由來已久，100年前Paul Ehrilich 就提出“魔術(shù)子彈”的概念，近年來更是取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步［8］。ADCs 由高選擇性單克隆抗體、強(qiáng)效的細(xì)胞毒藥物及偶聯(lián)鏈組成［8］，利用單克隆抗體對(duì)抗原的特異性和靶向性到達(dá)目標(biāo)細(xì)胞表面，在細(xì)胞內(nèi)吞作用下進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)［9-10］。在細(xì)胞內(nèi)低pH 值或溶酶體作用下偶聯(lián)鏈斷裂，細(xì)胞毒小分子得以釋放，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)高效殺傷［9-10］。第一代ADCs 多以常規(guī)化療藥物如甲氨蝶呤、長(zhǎng)春新堿等為細(xì)胞毒藥物，使用鼠源抗體。雖藥物有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，但因人抗鼠抗體反應(yīng)已全部終止于臨床［10］。第二代ADCs 多使用高活性的微管蛋白抑制劑和DNA 損傷劑作為“彈頭”，特異性高的人源抗體，高穩(wěn)定性和裂解效率的偶聯(lián)鏈，實(shí)現(xiàn)了高效低毒的目標(biāo)［11］。第二代ADCs 除抗腫瘤外，也被開發(fā)為免疫調(diào)節(jié)劑和抗傳染病的藥物［12］。多項(xiàng)ADCs 治療婦科腫瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中［13-15］，如Mirvetuximab soravtansine 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明與現(xiàn)有藥物（紫杉醇、聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素和拓?fù)涮婵担┫啾龋湓诼殉舶┲芯徑饴矢?、副作用?。?3］。TV 作為第一個(gè)也是目前唯一獲批治療宮頸癌的ADC［6］更是開啟了婦科腫瘤治療的新篇章。

2 TV 的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制

TV 是首個(gè)靶向組織因子（tissue factor，TF）的ADC，由人抗TF IgG1?kappa 抗體通過可裂解的纈氨酸-瓜氨酸二肽連接子偶聯(lián)抗微管藥物甲基澳瑞他汀E（MMAE）組成，每個(gè)抗體平均偶聯(lián)4 個(gè)MMAE［16］。TF 是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的啟動(dòng)子，與血Ⅶ/Ⅶa 結(jié)合形成復(fù)合物后，啟動(dòng)外源性凝血途徑［17］。生理情況下TF 主要在血管內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)TF 在宮頸癌組織中高表達(dá)，而在宮旁組織中低表達(dá)甚至不表達(dá)［18］，同時(shí)人抗TF IgG1?kappa 抗體抗原親和力高、血液循環(huán)半衰期長(zhǎng)［4］，因此TF 可保障TV 高特異性、高濃度富集在宮頸癌病灶部位。MMAE 主要通過抑制微管聚合、阻礙有絲分裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯并誘導(dǎo)凋亡［19］。纈氨酸?瓜氨酸二肽類連接子在血循環(huán)中高度穩(wěn)定［20］，同時(shí)能被腫瘤細(xì)胞內(nèi)高度表達(dá)的蛋白酶B 酶解［21］，故TV 的偶聯(lián)鏈即能保持藥物在血液中的穩(wěn)定，又可使細(xì)胞毒藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部快速釋放進(jìn)而提高了藥效。

非臨床數(shù)據(jù)表明，TV 發(fā)揮抗癌作用主要機(jī)制是藥物與表達(dá)TF的腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，形成TV?TF 復(fù)合物被內(nèi)吞至腫瘤細(xì)胞內(nèi)。隨后細(xì)胞內(nèi)蛋白酶B 酶解連接子，MMAE 被釋放至細(xì)胞內(nèi)［22-23］。MMAE 破壞分裂活躍細(xì)胞的微管網(wǎng)絡(luò)，阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)凋亡。除直接的細(xì)胞毒性外，TV 還能產(chǎn)生旁觀者殺傷效應(yīng)［23］，即進(jìn)入癌細(xì)胞的MMAE被蛋白酶切掉后，穿過細(xì)胞膜進(jìn)入周圍細(xì)胞內(nèi)進(jìn)而對(duì)其產(chǎn)生殺傷作用［24］。體外研究表明TV 還可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡、通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和吞噬作用，增加免疫細(xì)胞活性提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力［8，25］。

3 TV 治療宮頸癌相關(guān)臨床研究

3.1 InnovaTV 201InnovaTV 201（NCT02001623）是Ⅰ/Ⅱ期、開放標(biāo)簽、多中心臨床試驗(yàn)［8，25］，也是TV 首個(gè)臨床試驗(yàn)，主要評(píng)估TV 治療復(fù)發(fā)、進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的安全性和有效性。納入對(duì)象為8種復(fù)發(fā)、進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤（包括宮頸癌）患者。分為劑量遞增和劑量擴(kuò)展階段，主要終點(diǎn)是不良事件（adverse events，AEs）發(fā)生率［25］。Ⅰ期劑量遞增階段對(duì)患有不同類型實(shí)體腫瘤的27 例患者進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示最大耐受劑量為2.0 mg/kg。在較高劑量2.2 mg/kg 時(shí)，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的劑量限制毒性如粘膜炎、2 型糖尿病和中性粒細(xì)胞減少癥等3 級(jí)AEs 的發(fā)生。Ⅱ期劑量擴(kuò)展階段納入147 例患者，其中包含55 例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者，給藥方案為2.0 mg/kg，每3 周一次。結(jié)果表明所有類型腫瘤的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為15.6%，其中宮頸癌組ORR 為24%。該研究治療相關(guān)不良事件（treatment?related adverse events，TRAE）發(fā)生率46%、嚴(yán)重藥物相關(guān)AEs 發(fā)生率27%，輸液相關(guān)AEs 發(fā)生率12%。TRAE 主要有鼻出血、疲勞、惡心、周圍神經(jīng)病變、干眼癥等。InnovaTV 201 的試驗(yàn)結(jié)果為后繼臨床試驗(yàn)的開展及臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

3.2 InnovaTV 204InnovaTV 204（NCT03438396）是多中心、開放標(biāo)簽、單臂、Ⅱ期臨床研究［26］。研究對(duì)象分為兩類，一類為先期接受過貝伐珠單抗聯(lián)合化療（紫杉醇聯(lián)合鉑或拓?fù)涮婵担┑∏檫M(jìn)展的患者，另一類為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后接受的治療方案不超過2 種的患者。給藥方式2.0 mg/kg（單次最大劑量不超過200 mg），每3 周一次，靜脈注射至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性，主要終點(diǎn)是ORR。

共101例患者接受了至少一次TV靜脈注射［26］，ORR 24%，其中完全緩解7%、部分緩解17%。根據(jù)是否為鱗狀細(xì)胞癌、前期是否接受鉑類聯(lián)合放療治療、試驗(yàn)前接受治療方案種類、對(duì)上次治療的反應(yīng)情況、是否將貝伐珠單抗聯(lián)合雙重化療作為一線治療方案等將研究分為不同亞組，各亞組內(nèi)對(duì)治療的反應(yīng)無明顯差異。InnovaTV 204 最常見的TRAE［26］包括脫發(fā)、鼻出血、惡心、結(jié)膜炎、疲勞和干眼癥。28 例發(fā)生3 級(jí)或以上的TRAE，其中13例發(fā)生嚴(yán)重TRAE，包括周圍感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變和發(fā)熱。共報(bào)告4 例死亡，研究者認(rèn)為其中1 例死于感染性休克與治療有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)客觀緩解率高于現(xiàn)階段大多數(shù)常用的宮頸癌的二線治療藥物，基于該研究美國(guó)FDA 加速批準(zhǔn)該藥用于復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的二線治療。

3.3 InnovaTV 205InnovaTV 205（NCT03786081）是一項(xiàng)針對(duì)TV 單藥及聯(lián)合不同藥物治療復(fù)發(fā)性或IVB 期宮頸癌的開放標(biāo)簽、多中心試驗(yàn)［27-29］。分為劑量遞增和劑量擴(kuò)展階段。Ⅰ期劑量遞增階段主要選擇治療后疾病進(jìn)展、不能耐受或不宜接受規(guī)范治療的患者。主要目的是尋找TV 聯(lián)合貝伐單抗、派姆單抗和卡鉑用藥的Ⅱ期臨床研究推薦劑量、初步驗(yàn)證療效。Ⅱ期劑量擴(kuò)展階段受試者為復(fù)發(fā)后未經(jīng)過治療或IVB 期宮頸癌患者，主要評(píng)估聯(lián)合用藥及不同單藥方案的療效。早期報(bào)道［29］A 組Ⅱ期臨床研究推薦劑量為TV 2.0 mg/kg+貝伐單抗15 mg/kg、每3 周1 次，該組15 例患者接受9 個(gè)周期（中位周期，下同）治療，5 例客觀緩解，3 級(jí)TRAE 5 例；B 組推薦劑量TV 2.0 mg/kg +派姆單抗200 mg、每3 周1 次，13 例接受5 周期的TV 和4 周期的派姆單抗，客觀緩解2 例，發(fā)生3 級(jí)TRAE 12 例；C 組推薦劑量TV 2.0 mg/kg+卡鉑AUC=5，每3周1次，13例接受了5個(gè)周期TV+4個(gè)周期卡鉑，緩解4 例，發(fā)生3 級(jí)TRAE8 例。更新數(shù)據(jù)［30］33 例患者接受TV 聯(lián)合卡鉑作為一線方案接受5 個(gè)周期治療，ORR55%，3 級(jí)AEs 發(fā)生率76%，主要是眼部病變、周圍神經(jīng)病變和出血。35 例患者作為二線方案接受6個(gè)周期治療，ORR 為35%，3級(jí)AEs發(fā)生率74%，目前無治療相關(guān)死亡。InnovaTV 205 試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其結(jié)果可為TV 聯(lián)合靶向治療或免疫治療提供數(shù)據(jù)支持，最終結(jié)果值得期待。

3.4 其他研究InnovaTV 301（NCT04697628）是正在進(jìn)行的全球性的、隨機(jī)的、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床研究［31］，旨在對(duì)比TV 與拓?fù)涮婵?、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱或伊立替康的優(yōu)劣。納入對(duì)象為既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性宮頸癌患者。研究主要終點(diǎn)是OS，次要終點(diǎn)是PFS、ORR、藥物安全性及患者生活質(zhì)量等。InnovaTV 206（NCT03913741）［32］是Ⅰ/Ⅱ期、單臂、開放標(biāo)簽試驗(yàn)，驗(yàn)證TV 對(duì)患者實(shí)體瘤（包括宮頸癌）的安全性和有效性。NCT02552121［32］主要比較每周給藥方案和三周方案的安全性和有效性。

4 TV 常見副作用及注意事項(xiàng)

ADCs 主要有抗體分子和細(xì)胞毒性藥物兩方面的副作用。TV 常見副作用［8，26-30］有骨髓抑制、出血、周圍神經(jīng)病變、結(jié)膜不良反應(yīng)等。

4.1 眼部不良反應(yīng)說明書黑框警告，60%接受TV 治療的宮頸癌患者發(fā)生眼部不良反應(yīng)，隨訪發(fā)現(xiàn)最終55%可完全緩解，30%部分緩解。主要是結(jié)膜、角膜不良反應(yīng)及干眼癥等，嚴(yán)重者出現(xiàn)潰瘍性角膜穿孔，需要角膜移植。用藥前推薦行眼科的基線、視力和裂隙燈檢查，并用藥前開始眼部護(hù)理，以降低風(fēng)險(xiǎn)。必要時(shí)采取緩解措施，包括類固醇滴眼液、潤(rùn)滑眼藥水和冷敷眼罩等。警惕任何新發(fā)或惡化的眼部疾病，根據(jù)不良反應(yīng)程度暫緩、減少或永久停藥。

4.2 出血接受TV 治療的宮頸癌患者中有62%發(fā)生出血［26］。常為鼻出血、血尿和陰道出血。用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)出血癥狀和血凝變化。肺部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血者永久停藥，其他部位出血≤2 級(jí)，待出血停止、血紅蛋白穩(wěn)定、無再次出血的危險(xiǎn)因素可繼續(xù)給藥，否則建議永久停藥。

4.3 周圍神經(jīng)病變接受TV 治療的宮頸癌患者中42%發(fā)生周圍神經(jīng)病變，有接受TV 治療出現(xiàn)格林?巴利綜合征的報(bào)道。患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變時(shí)，可給予B 族維生素營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療；對(duì)于神經(jīng)痛的癥狀，可選擇加巴噴丁、普瑞巴林、阿米替林等對(duì)癥治療［4］。對(duì)于有新發(fā)的或惡化的周圍神經(jīng)病變的患者，根據(jù)病變嚴(yán)重程度應(yīng)暫緩、減少或永久停藥。

4.4 肺炎InnovaTV 204 中有2 例發(fā)生肺炎、1 例因肺炎死亡［26］。用藥前詢問病史，給予必要的影像學(xué)檢查。警惕治療期間出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱和既往呼吸道癥狀加重現(xiàn)象，請(qǐng)呼吸科會(huì)診給予相應(yīng)處理。治療中出現(xiàn)藥物相關(guān)的2 級(jí)肺炎應(yīng)考慮減量，3 級(jí)或4 級(jí)肺炎則永久停藥。

4.5 輸液反應(yīng)是ADCs 常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為2.5%～13.0%［33］，常見癥狀為發(fā)熱、寒戰(zhàn)，偶有支氣管痙攣、低血壓、心律失常和蕁麻疹等。輸注中和輸液結(jié)束1h 內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者癥狀和體征。出現(xiàn)輸液反應(yīng)時(shí)及時(shí)停止輸液，并給予類固醇激素或抗組胺藥對(duì)癥治療；若發(fā)生嚴(yán)重輸液反應(yīng)，建議永久停藥［4］。

4.6 其他骨髓抑制主要表現(xiàn)為血紅蛋白和白細(xì)胞、特別是淋巴細(xì)胞減少，嚴(yán)重的骨髓抑制可增加出血和感染的風(fēng)險(xiǎn)，具體處理和預(yù)防可參考相關(guān)指南［34-36］。還可能出現(xiàn)肝腎功能損害、疲勞、惡心、腹瀉、脫發(fā)、皮疹等不良反應(yīng)，需嚴(yán)密觀察，必要時(shí)給予相應(yīng)處理。

5 總結(jié)與展望

目前轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)性的宮頸癌患者面臨著缺少高效藥物的尷尬局面，TV 作為首個(gè)被FDA 批準(zhǔn)并納入臨床指南的藥物為臨床提供了新選擇。了解其作用機(jī)制、臨床研究、副作用及注意事項(xiàng)，對(duì)合理使用TV 有一定的指導(dǎo)意義?，F(xiàn)有研究表明除宮頸癌外，TV 對(duì)膀胱癌、卵巢癌等均有改善作用，除治療宮頸癌外，TV 有望獲批治療多種腫瘤；在樣本量有限的情況下，TV 聯(lián)合卡鉑作為一線治療方案和聯(lián)合免疫抑制劑、分子靶向藥物作為二、三線治療方案治療復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性宮頸癌均具有良好的療效，副作用在可控范圍內(nèi)；此外，關(guān)于TV 的全球隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，結(jié)果值得期待。雖然目前TV 僅為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性宮頸癌的二線治療治療藥物，若能證實(shí)TV 聯(lián)合貝伐單抗、派姆單抗和卡鉑的安全性和有效性，它們有望成為紫杉醇聯(lián)合卡鉑的替代方案［32］；現(xiàn)階段根據(jù)生物標(biāo)志物篩選高受益患者、將不同治療方案和TV 有機(jī)組合、進(jìn)一步降低藥物毒副作用和避免耐藥性將是下一步研究的重點(diǎn)。期待TV 研究不斷取得新突破、新進(jìn)展，為腫瘤的治療提供更多新方案，給病人提供新希望。