汪洋，向左云，任江偉，李玨希，黃鎮(zhèn)

玉溪沃森生物技術有限公司，云南 玉溪 653100

肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae，Spn）是導致兒童感染嚴重的肺炎、腦膜炎、菌血癥等疾病，以及常見的急性中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎等疾病的主要病原體，也是導致我國兒童及成人高發(fā)病率和死亡率的重要原因。肺炎球菌感染是世界上最大的公共衛(wèi)生問題之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）2012年數(shù)據(jù)顯示，全球每年約880萬5歲及以下兒童死亡，其中約47.6萬因肺炎球菌感染死亡［1］，亞洲與非洲病例數(shù)最高，占66%；我國病例數(shù)位居全球第二，占12%，僅次于印度。在老年人中，免疫能力的降低直接關系到感染性疾?。ㄈ绶窝祝┌l(fā)病率和死亡率的升高。在導致肺炎的病原體中，肺炎球菌是公認的主要病因［2］。當前許多國家在治療肺炎球菌性疾病時仍廣泛使用抗生素，但廣泛使用、濫用抗生素導致肺炎球菌產(chǎn)生耐藥性的問題愈發(fā)嚴重［3］，因此，降低抗生素在治療中的使用率，改用肺炎球菌疫苗預防肺炎球菌性疾病十分必要。本文對肺炎球菌的分子生物學和流行病學特征作一綜述，闡明了肺炎球菌結合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine，PCV）的研究歷史和現(xiàn)狀，并對PCV的研究前景進行了展望。

1 病原學

1.1 肺炎球菌生物學特性 肺炎球菌的排列方式通常呈短鏈狀或雙排列，革蘭染色陽性，可在機體內(nèi)形成莢膜，僅在含血液或血清的培養(yǎng)基中生長，最適生長條件為37.5℃，10% CO2，pH 7.4～7.8，屬兼性厭氧菌，草綠溶血環(huán)。肺炎球菌對消毒劑較敏感，抵抗力弱，但抗干燥能力強。其細胞壁外被一層莢膜包裹，這層莢膜主要起保護作用，能夠保護細菌細胞壁免受各種細菌侵害并保護細菌免受多核白細胞的吞噬和消化。

1.2 肺炎球菌的抗原及分型 肺炎球菌包含多種抗原，分別為莢膜多糖、C多糖、肺炎球菌溶血素、肺炎球菌表面蛋白A、肺炎球菌表面蛋白C及肺炎球菌表面黏附素A、神經(jīng)氨酸酶、組氨酸三聯(lián)體蛋白。其中，莢膜多糖抗原是致病的主要因素，依據(jù)莢膜多糖組成的不同，可將肺炎球菌分為多種不同血清型，至今發(fā)現(xiàn)的血清型約100種。目前國際上有兩種血清分型系統(tǒng)，分別為美國血清分型系統(tǒng)和丹麥血清分型系統(tǒng)。美國血清分型系統(tǒng)是按照發(fā)現(xiàn)血清的次序對不同血清型命名，而丹麥血清分型系統(tǒng)則是基于不同型別菌株之間，C多糖與肺炎球菌引起的血清交叉反應分為不同血清群，并用數(shù)字表示，同一血清群中不同血清型在數(shù)字后用字母表示。

2 流行病學

肺炎球菌一般定植于人體上呼吸道鼻咽部，通過飛沫傳播。肺炎球菌性肺炎是由帶毒力的肺炎球菌被吸入損傷的下呼吸道內(nèi)引起，下呼吸道感染是第四大死亡原因，但死亡病例總數(shù)已從2000年觀察到的310萬減少至2019年的260萬［4］。肺炎球菌致病血清型的分布和感染流行病學因年齡不同、地理區(qū)域不同、季節(jié)差異和時間推移等因素一直呈動態(tài)變化。

在使用PCV前，全球70%以上兒童均患有6～11種血清型引起的侵襲性肺炎球菌?。╥nvasive pneumococcal disease，IPD）［5］。侵襲性肺炎是指肺炎球菌穿過黏膜屏障侵入至人體內(nèi)原本無菌的部位或組織，并引發(fā)炎癥，如腦膜炎或化膿性關節(jié)炎等；但不包括鼻咽部細菌向鄰近部位傳播（如中耳）引發(fā)的感染。據(jù)統(tǒng)計，血清型1、5、6A、6B、14、19F和23F是導致兒童（5歲以下）患IPD最常見的病因。

在使用PCV7前，美國每年因肺炎球菌感染約導致17 000例5歲以下兒童罹患IPD、700例兒童罹患腦膜炎和200例患兒死亡，6～11月齡兒童IPD年發(fā)病率最高，為235／10萬［6］；2～4歲降至35.2／10萬，5～17歲青少年發(fā)病率最低（3.9／10萬）［7］。加拿大報道的各年齡段IPD發(fā)病率與美國相似，但最低齡兒童發(fā)病率相對較低，而6～17月齡兒童發(fā)病高峰可達161.2／10萬［8］。歐洲7月齡至1歲幼兒感染程度最高，2歲以下兒童次之，之后至十幾歲穩(wěn)步下降［9-10］。但歐洲肺炎球菌感染發(fā)病率一般明顯低于美國［11］。如20世紀90年代末，英格蘭和威爾士6～11月齡嬰兒IPD發(fā)病率為35.8／10萬［12］，而美國為235／10萬；芬蘭2歲以下兒童IPD發(fā)病率為45.3／10萬，該差異在于美國經(jīng)常對門診患者進行血培養(yǎng)檢測，而歐洲僅經(jīng)常對住院患者進行血培養(yǎng)檢測［13］。

美國使用PCV前因急性中耳炎就診人數(shù)約1 500萬 ／年［14］，費用約50億美元 ／年［15］。肺炎球菌感染是最常報告的中耳炎病因，公開數(shù)據(jù)顯示，18%～55%中耳炎患者的中耳液中可檢出肺炎球菌病原體［16］。

2005—2010和2011—2019年分別被視為（早期和晚期）PCV7時代和（早期、中期和晚期）PCV13時代。每個時期的疫苗覆蓋率是根據(jù)東部（德語區(qū)）和西部（法語區(qū)／意大利語區(qū)）的全國性調(diào)查進行估算，有研究使用全國范圍的IPD監(jiān)測數(shù)據(jù)，對連續(xù)時期和地區(qū)間的報告發(fā)病率比率（incidence rate ratio，IRR）進行了比較。除5歲以下兒童外，所有年齡組非PCV型IPD發(fā)病率增加（IRR 2.59，95%CI 2.37～2.83），在PCV13時代晚期，所有年齡組總IPD發(fā)病率僅比PCV7時代早期低16%（IRR 0.83，95% CI 0.79～0.88）。瑞士兒童的PCV攝取率西部略高于東部（P＜0.001），且西部地區(qū)所有年齡組IPD發(fā)病率均較低。瑞士兩個地區(qū)PCV覆蓋率的增加導致所有年齡組總體IPD發(fā)病率下降，且呈地區(qū)依賴性［17］。

肺炎球菌性疾病能夠影響多個器官的功能，從而引起多種疾病綜合征。肺炎球菌可暫時在鼻咽黏膜內(nèi)定植，這也是主要的感染區(qū)，一般情況下不會引發(fā)疾病。但有些血清型會入侵血液，造成菌血癥，損傷腦膜引起感染。當肺炎球菌從鼻咽部進入肺部會導致如中耳炎或鼻竇炎等疾病，如果肺炎還伴有菌血癥則歸類為侵襲性肺炎，IPD的發(fā)病率也常被作為嚴重肺炎球菌性疾病傳播的指標。

男性比女性更易感染肺炎球菌［18-23］，且肺炎球菌感染發(fā)病通常具有季節(jié)性高峰，冬天感染的可能性更大。據(jù)報道，感染流感病毒以及其他呼吸道病毒是發(fā)生嚴重肺炎球菌性肺炎［24］和侵襲性疾?。?5］的危險因素。

缺少母乳喂養(yǎng)也與兒童IPD發(fā)病率增加相關［26］。除2歲以下兒童外，65歲以上老人和嗜煙酒人群感染肺炎球菌性疾病的病例數(shù)也在升高。除此之外，慢性病患者及身體免疫系統(tǒng)受損患者也易感染肺炎球菌性疾病。

部分地區(qū)采用抗生素治療肺炎球菌性疾病，但已對常用抗生素如青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢菌素產(chǎn)生了耐藥性，因此推薦使用PCV以利于降低肺炎球菌耐藥性的產(chǎn)生。

3 PCV

3.1 研發(fā)歷史1880年，肺炎鏈球菌（也稱為肺炎球菌）首次由法國微生物學家路易斯.巴斯德在狂犬病患者唾液中分離獲得［27］。1911年首次開啟對疫苗預防肺炎球菌疾病感染的研究，在南非對當?shù)亟鸬V工人進行了肺炎球菌疫苗的首次臨床試驗，但這些早期試驗尚未發(fā)現(xiàn)肺炎球菌存在多種血清型及各種血清型肺炎球菌的重要性。1912年，肺炎球菌疫苗的研究有所進展，Rockefeller醫(yī)學研究所鑒別出Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型3種肺炎球菌菌株。當科學家們使用制備的血清治療不同種類肺炎球菌時，發(fā)現(xiàn)血清中的抗體僅與相應菌株匹配，不能與其他菌株產(chǎn)生作用。1918—1919年流感大流行，且當時一戰(zhàn)爆發(fā)，導致肺炎發(fā)病率顯著上升。由于軍隊需長途跋涉且長期聚集一起，導致肺炎球菌在軍隊中互相傳播、感染，因此選擇他們作為肺炎球菌疫苗的試驗對象，結果顯示，大葉性肺炎病例數(shù)減少了近30%。該結果證明了全細胞肺炎球菌疫苗的研發(fā)有了跨越性的進步。自此之后，1918—1919年全細胞疫苗在美國軍隊和南非礦工中被廣泛使用。

但在初期試驗中，初代肺炎球菌疫苗的保護期較短，僅2～3個月。隨后Rockefeller醫(yī)學研究所Avery和Dodds觀察到某些肺炎球菌被一層多糖包圍。他們對這一現(xiàn)象進行了研究，發(fā)現(xiàn)莢膜多糖是必不可少的毒性因素，同時也是肺炎球菌保護抗原。通過研究證實，莢膜多糖可用于制造疫苗，由此產(chǎn)生第二代肺炎球菌疫苗，即多糖疫苗。1945年，有研究證實了4價肺炎球菌多糖疫苗的保護效果［28］。1946年，施貴寶公司開發(fā)出適用于成人和兒童的6價肺炎球菌多糖疫苗。在這兩種疫苗開發(fā)的同期，青霉素等各類抗生素也相繼推出并用于治療。由于抗生素藥物在治療初期對肺炎球菌性疾病具有顯著效果，其迅速發(fā)展和大規(guī)模使用導致肺炎球菌多糖疫苗的研究發(fā)展滯后。

20世紀60年代后，科學家相繼發(fā)現(xiàn)對青霉素中度耐藥的肺炎球菌菌株，于是又開始進行肺炎球菌疫苗的研究。默克公司制備的14價肺炎球菌多糖疫苗在對9 000名南非金礦工人實施接種后，肺炎病例下降了50%，其安全性和有效性得到了證實，于1977年獲批上市。之后在進一步監(jiān)測肺炎球菌致病菌株的基礎上，又研發(fā)出23價肺炎球菌多糖疫苗，1983年獲批上市。1988年3月，WHO建議所有老年人和高危人群均應接種肺炎球菌多糖疫苗。

肺炎球菌多糖疫苗對2歲以下兒童幾乎無效，甚至偶爾還會出現(xiàn)抑制人體對肺炎球菌進行免疫應答的情況。研究表明，結合疫苗可用于任何年齡段人群，接種效果也較多糖疫苗更長效持久，因此，多糖疫苗被結合疫苗替代成為肺炎球菌疫苗的發(fā)展趨勢。2000年，PCV首次以PCV7的形式出現(xiàn)［29］，疫苗采用7種最常見的血清型4、6B、9V、14、18C、19F和23F配型，使5歲及以下兒童肺炎球菌性疾病的發(fā)病率降低了75%以上［30］。2009年，葛蘭素史克公司開發(fā)的PCV10（Synflorix；GlaxoSmithKline）在歐洲獲批上市，除PCV7涵蓋的7個共有血清型外，還包括血清型1、5和7F。PCV13（Prevnar13，輝瑞）于2009年獲批上市，除PCV10涵蓋的血清型外，還包括血清型3、6A和19A。23價肺炎球菌多糖疫苗（23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV23）（PNEUMOVAX23，默克）涵蓋PCV13常見的12種血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F、19A和23F以及11種其他血清型2、8、9N、10A、11A、12F、15B、17F、20、22F和33F［31］。新研制的PCV13使美國該年齡組IPD發(fā)病率又減少了64%［32］。然而，這些疫苗的保護具有血清型特異性，其廣泛使用導致鼻咽部肺炎球菌的攜帶率和IPD中血清型發(fā)生變化。由于肺炎球菌疫苗提供血清型特異性保護，疫苗的有效性本質上取決于目標人群的血清型分布。因此，需監(jiān)測肺炎球菌血清型來研制肺炎球菌疫苗并評估其有效性，才能發(fā)揮疫苗的最大功效［33］。

WHO估計肺炎球菌疫苗（PPV和PCV）的全球覆蓋率為37%，截至2015年底，在129個國家實施［34］。截至2016年9月，已有132個國家（68%）將PCV引入常規(guī)嬰兒免疫規(guī)劃，另有6個國家（3.1%）在2016年將PCV引入國家免疫規(guī)劃［35］。2019年年底，由玉溪沃森生物技術有限公司研制及生產(chǎn)的國產(chǎn)PCV13在我國獲批上市，成為首款中國產(chǎn)PCV13。

不包含在PCV13中的7種血清型8、10A、11A、12F、15B、22F和33F，在成人中也會引起侵襲性和非侵襲性肺炎疾病。據(jù)估計，這些血清型在2017年導致美國成人9 900例IPD，44 000例住院患者和52 000例門診患者肺炎，以及4300例死亡［36］。此外，這7種血清型在2017—2018年間約占德國≥60歲成人IPD病例的30%［37］，在2019年分別占西班牙18～64歲和≥65歲成人IPD病例的50%和39%［38］。這些血清型還具有其他重要特征，如抗生素耐藥性、與腦膜炎和／或更高死亡率的關聯(lián)、侵襲潛力以及與疾病爆發(fā)的關聯(lián)［39］。輝瑞公司研發(fā)的PCV20，將結合疫苗的保護范圍擴大至PCV13以外，并在美國獲批用于成人［40］，該疫苗包含PCV13的組分（包括血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F的多糖結合物）和血清型8、10A、11A、12F、15B、22F和33F的7種另外的多糖結合物，并分別在18～49和60～64歲成人中進行PCV20的Ⅰ和Ⅱ期臨床研究。研究發(fā)現(xiàn)，PCV20引發(fā)了對所有20種疫苗血清型的強烈免疫反應，并具有與PCV13一致的安全性，這給Ⅲ期臨床研究提供了支持［41］。作為疫苗Ⅲ期臨床開發(fā)計劃的一部分，美國食品藥品監(jiān)督管理局希望通過比較3個疫苗批次的免疫原性來證明生產(chǎn)一致性的臨床評估，特別對于復雜的組合疫苗，如多價PCV［42］。該Ⅲ期研究評估了3個不同批次的PCV20的免疫反應，證明了其批間的一致性及安全性。

3.2 研發(fā)現(xiàn)狀 嬰兒是PCV的主要目標人群，因此，多數(shù)肺炎結合疫苗臨床試驗也重點觀察各候選疫苗在嬰幼兒中的免疫原性和安全性。目前國內(nèi)獲批上市的PCV為PCV13，生產(chǎn)廠家為玉溪沃森生物技術有限公司、美國輝瑞公司和北京民海生物技術有限公司。

玉溪沃森生物技術有限公司的PCV13于2019年獲批上市，與其他公司的PCV13相比，疫苗接種年齡段覆蓋廣，2月齡（最小6周齡）嬰幼兒 ～5歲（6周歲生日前）兒童均可接種且均能獲得較好的保護效果。是將肺炎球菌1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F型分別經(jīng)發(fā)酵、純化獲得莢膜多糖抗原，經(jīng)活化、衍生后，與破傷風類毒素（tetanus toxoid，TT）載體蛋白結合形成多糖-蛋白結合物，按一定配比混合后，加入磷酸鋁佐劑制成；有預充注射劑和西林瓶2種劑型。該疫苗在中國境內(nèi)進行了Ⅰ和Ⅲ期兩項臨床試驗，受試人數(shù)分別為120和2 760人。在臨床試驗中，自第1劑疫苗接種開始至每劑次接種后30 d，進行全身安全性觀察，對大部分受試者至最后1劑接種后（全程接種后）180 d進行安全性觀察。該疫苗采取經(jīng)典乙醇沉淀技術與超濾技術結合純化肺炎球菌多糖，確保了提純中多糖結構的完整性；采用PBS緩沖體系，并應用耐受性好的TT載體蛋白，保證了疫苗的安全性和免疫活性。

輝瑞公司研發(fā)的PCV13（沛兒13）于2010年在美國獲批上市，2016年引入國內(nèi)，用于嬰幼兒的主動免疫，以預防由肺炎球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F引起的IPD，在我國批準用于6周齡～15月齡嬰幼兒。據(jù)WHO推薦，PCV13對嬰幼兒IPD的保護效果可與效果已經(jīng)獲得證實的輝瑞沛兒（7價）結合疫苗相對照。在不同階段的臨床研究中還檢測了6種新增血清型的免疫應答。日本、美國和德國的研究結果表明，輝瑞公司的PCV13在7種共同血清型的免疫應答方面與沛兒（7價）相似，而6種新增血清型的免疫應答則比沛兒（7價）顯著增強。在美國，PCV13已被推薦用于具有潛在免疫缺陷的成年人，且最近被美國免疫實踐咨詢委員會（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）推薦用于所有65歲及以上成年人。

北京民海生物技術有限公司研發(fā)的PCV13［TT／白喉類毒素（diphtheria toxoid，DT）］于2021年獲批上市，適用于6周齡 ～5周歲嬰幼兒及兒童。是將肺炎球菌1、5、6A、9V、19A、19F和23F型多糖分別與TT共價結合成多糖蛋白質結合物，肺炎球菌3、4、6B、7F、14和18C型多糖分別與白喉類毒素共價結合成多糖蛋白質結合物，再將13種多糖蛋白結合物按一定比例混合后與磷酸鋁佐劑進行吸附制成。

全球范圍內(nèi)已上市及處在臨床研究階段的PCV見表1。

表1 已上市及臨床研究階段的PCVTab.1 PCVs in the market and clinical trial stage

續(xù)表1 已上市及臨床研究階段的PCVTab.1（Continued）PCVs in the market and clinical trial stage

4 小結及前景

PCV通過多年的發(fā)展及創(chuàng)新，已顯著改善了全球肺炎球菌感染的現(xiàn)實狀況，未來應從以下幾個方面進行研究。

4.1 新一代疫苗的研發(fā) 肺炎球菌多糖疫苗為第二代肺炎疫苗，對于免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完全的低年齡段人群無保護性，因此，嬰幼兒需使用PCV進行免疫。另外，現(xiàn)階段老年人主要使用PPV23進行免疫，接種后保護性抗體水平可維持約5年。

PCV作為第三代肺炎球菌疫苗，其結合模式成功解決了使嬰幼兒獲得保護力的問題。20世紀80年代，美國率先開始進行PCV的研制。各公司在研制過程中借鑒了Hib結合疫苗成功研發(fā)的經(jīng)驗，根據(jù)莢膜多糖以及各自選用的蛋白載體的性質，在確保抗原及免疫原性等不受影響的前提下，選擇不同的結合模式進行結合。PCV的制備工藝十分繁雜，涉及到發(fā)酵工程、免疫學、分析化學、蛋白質化學等學科領域，以及載體蛋白質、結合模式等環(huán)節(jié)因素。盡管PCV對嬰幼兒等高危人群有較好的安全性及對侵襲性感染預防的有效性，但仍然存在以下幾方面問題：①結合疫苗僅對該疫苗對應的血清型肺炎球菌感染具有保護作用。當前臨床使用的疫苗配方覆蓋了兒童中流行的75%～90%血清型，疫苗的有限血清型覆蓋范圍可導致非疫苗血清型替代性疾病發(fā)生，也會導致不同地區(qū)和不同年齡段人群間使用后效果存在顯著差異；②結合疫苗生產(chǎn)工藝復雜，僅少數(shù)公司才能開發(fā)生產(chǎn)此類疫苗，導致疫苗價格昂貴，且產(chǎn)能難以跟上接種需求，阻礙了大規(guī)模臨床使用。

為提高并加強結合疫苗的免疫原性，已通過動物試驗來檢測結合疫苗中的新組分以及新佐劑［43-55］。此外，還評價了新的接種途徑，結果發(fā)現(xiàn)，使用各種佐劑進行鼻腔接種能夠在小鼠中誘發(fā)很強的血清和黏膜抗體應答，并能保護小鼠抵抗致死性感染［56-58］。即使這些策略能夠繞開結合疫苗的某些問題，但仍然不能解決疫苗覆蓋率、替代疾病或疫苗生產(chǎn)復雜性的問題。因此，其他類型的免疫原（包括肺炎球菌全菌體疫苗、DNA疫苗和蛋白抗原）正作為新肺炎球菌候選疫苗來進行評價，這些新一代疫苗的開發(fā)有可能解決當下非疫苗血清型肺炎球菌流行率增加的問題［59-61］，通過引起與特定血清型無關的免疫應答來實現(xiàn)對現(xiàn)有疫苗的補充。近年來，一種肺炎球菌全菌體疫苗被沃爾特里德陸軍研究所成功研制出，美國開展了臨床研究，來確認其安全性和免疫性。該疫苗生產(chǎn)成本較低，是患有肺部疾病免疫缺陷和染色體斷裂兒童免疫的良好選擇，還可減少肺炎球菌在鼻咽部的定植，將細菌密度維持在最低水平，有效防止新血清型的傳播［62-64］。但肺炎球菌DNA疫苗的研發(fā)工作仍然受到限制，如在人體中與祼DNA有關的免疫原性問題。此外，將多種肺炎球菌蛋白質混合后制備成聯(lián)合疫苗等研究也為新一代肺炎球菌疫苗的研制提供了新的方法。

4.2 疫苗佐劑的開發(fā) 佐劑是指添加至疫苗中以提高對抗原的免疫反應的成分。佐劑可根據(jù)不同的標準進行分組，如物理化學性質、來源和作用機制。佐劑在疫苗中的應用已近100年，近30年來針對新型佐劑技術的研發(fā)也在進行中，其中包括了佐劑系統(tǒng)。佐劑系統(tǒng)是將不同的免疫刺激物進行組合，與抗原協(xié)同，以期產(chǎn)生更高的效力。使用佐劑系統(tǒng)有可能減少單劑疫苗所需抗原的劑量，這對于應對疾病大流行、改善全球疫苗供應具有重要意義。在疫苗中添加佐劑也具較多優(yōu)勢，如減少每劑疫苗的抗原量和疫苗接種次數(shù)，在某些情況下，會增加抗原成分的穩(wěn)定性，延長其半衰期并間接提高其免疫原性；添加佐劑對嬰幼兒、老年人及免疫功能低下人群使用的疫苗特別有效，可改善其免疫反應；此外，佐劑對于通常太弱而無法單獨刺激強大的免疫反應的亞單位疫苗特別有效。

對于PCV而言，結合的形式與蛋白載體的選擇本身能夠誘導機體產(chǎn)生較好的免疫反應，而佐劑的使用和優(yōu)化能夠增強抗原的穩(wěn)定性。除1926年發(fā)現(xiàn)的鋁佐劑（包括氫氧化鋁和磷酸鋁）外，截至目前，美國FDA批準的新型佐劑僅6種，分別為MF-59、AS01、AS03、AS04、CpG1018和Matrix-M，且均由國外企業(yè)生產(chǎn)。從功能上看，目前獲批使用的佐劑，大致可分為兩種：一種是刺激免疫應答的佐劑，通過與先天性免疫細胞上的受體連接，增強抗原的免疫原性，如CpG1018；另一種是配合疫苗遞送的佐劑，將必要量的疫苗抗原和免疫刺激劑呈遞給免疫系統(tǒng)以誘導免疫，如鋁佐劑、乳劑。

目前國內(nèi)外已獲批上市的PCV均采用磷酸鋁作為佐劑，未來在佐劑方面的研究期待有更多突破性的進展，為新型PCV的研發(fā)提供更多可能性。

4.3 肺炎結合疫苗的廣泛使用 在大多數(shù)發(fā)展中國家，出生后第1年的免疫接種規(guī)劃已包括約8～10次的疫苗注射，人們擔心額外的注射可能會影響免疫接種規(guī)劃的實施。為降低成本，近年來對疫苗組合的研究給予了較多關注。因此，疫苗制造商開發(fā)了不同的疫苗配方，將其他已獲許可的疫苗與新抗原聯(lián)合起來。

肺炎球菌疫苗的開發(fā)和上市是控制IPD的一個重大突破。但出于制造和生產(chǎn)成本的考慮，肺炎球菌多糖蛋白結合的一個主要限制是疫苗制劑中可包含的血清型的數(shù)量。為達到最佳效果，疫苗的組成將由特定地區(qū)流行的肺炎球菌血清型和目標人群決定。隨著PCV不斷研發(fā)成功上市，導致肺炎球菌疾病流行病學特征不斷變化，這也是持續(xù)監(jiān)測該疾病的原因。這種監(jiān)測將提供關于抗生素耐藥性趨勢和潛在群體免疫的信息，可更全面地報告疫苗大規(guī)模使用后帶來的相關健康事件。盡管目前已確認IPD的幾個高危人群，但需要對疫苗在該人群中的療效進行正式評估，以便優(yōu)化其使用。高風險人群需進行加強免疫，最佳免疫程序是首先接種1劑PCV13，再接種1劑PPV23，但我國目前尚無批準用于老年人使用的PCV13。

就我國而言，在未來幾年內(nèi)，有必要使用血清學和分子生物學方法密切監(jiān)測肺炎球菌的流行病學特征，積極開展我國全年齡段肺炎球菌感染血清型及疾病的動態(tài)監(jiān)測，為推廣PCV13的使用以及研發(fā)適合中國國情的新疫苗提供重要的病原菌流行病學依據(jù)［65］。期望將來研發(fā)出覆蓋更多血清型的PCV，最終有效控制肺炎球菌性疾病對人類的威脅。