曾慶想，李淳偉綜述，李嬋，徐紹坤審校

1.個體化細(xì)胞治療技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實驗室（深圳），深圳 518067；2.深圳市標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)研究院，深圳 518033；3.深圳市北科生物科技有限公司，深圳 518067

自2020年初，新型冠狀病毒肺炎（以下簡稱新冠肺炎）暴發(fā)以來，全球各國均在努力探索各種治療方案。根據(jù)Genetic Engineering&Biotechnology News的統(tǒng)計，截至2020年4月13日，已有60余種療法（如恢復(fù)期血漿、干細(xì)胞療法等）、161種候選藥物（磷酸氯喹和中藥制劑等）和多種疫苗正處于開發(fā)和研制中［1］，其中，干細(xì)胞用于新冠肺炎的臨床治療成為研究熱點［2-8］。

干細(xì)胞尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞可有效治療新冠肺炎的主要機制為：一是通過其免疫調(diào)節(jié)功能抑制免疫系統(tǒng)過度激活，從而抑制炎癥反應(yīng)，同時可提高機體免疫力，增強抗病毒的能力；二是通過修復(fù)功能，改善微環(huán)境，促進內(nèi)源性修復(fù)（如修復(fù)肺臟損傷），緩解呼吸窘迫癥狀［9］。根據(jù)中國臨床試驗注冊中心數(shù)據(jù)顯示，從2020年初至同年4月15日，國內(nèi)新注冊的干細(xì)胞治療新冠肺炎相關(guān)項目已達23項。在國外，針對干細(xì)胞治療新冠肺炎的研究也較多，如美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2020年4月5日批準(zhǔn)了Mesoblast Ltd.干細(xì)胞療法Ryoncil（remestemcel-L）同情用藥啟動臨床研究，用于新冠肺炎患者治療急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），2020年4月6日批準(zhǔn)了霍普生物科學(xué)公司的自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（HBadMSCs，autologous adipose derived mesenchymal stem cells）進入Ⅱ期臨床研究。標(biāo)準(zhǔn)化是組織現(xiàn)代化生產(chǎn)的重要手段和必要條件，是科研、生產(chǎn)、應(yīng)用三者之間的橋梁。一項科研成果一旦納入相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，就能迅速得到推廣和應(yīng)用。因此，各國在不斷加強對干細(xì)胞技術(shù)深入研究的同時，也已開啟了干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化工作。本文就干細(xì)胞技術(shù)的應(yīng)用和市場發(fā)展現(xiàn)狀及干細(xì)胞領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)化研究進展作一綜述，以期為行業(yè)相關(guān)從業(yè)人員提供參考。

1 干細(xì)胞技術(shù)的應(yīng)用及市場發(fā)展現(xiàn)狀

1.1 干細(xì)胞技術(shù)的應(yīng)用現(xiàn)狀 干細(xì)胞是一類具有無限自我更新能力的細(xì)胞，能夠產(chǎn)生至少一種類型、高度分化的子代細(xì)胞［10］。按照分化潛能分類，干細(xì)胞可分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞、單能干細(xì)胞。干細(xì)胞具有分化成多種功能細(xì)胞的潛能，且能夠通過細(xì)胞分裂進行自我更新，因此已廣泛應(yīng)用于細(xì)胞替代治療、系統(tǒng)重建、組織工程、基因治療及美容抗衰老等方面的研究，如用于治療糖尿病、軟骨生長及關(guān)節(jié)修復(fù)、腦部疾病、血液疾病等［11-20］。

近年，干細(xì)胞治療是全球生物技術(shù)最前沿的研究領(lǐng)域之一，各國均高度重視。1999和2000年，Science雜志連續(xù)2年將干細(xì)胞和人類基因組計劃列為當(dāng)年的10大科學(xué)突破之首。2000年起，干細(xì)胞相關(guān)研究數(shù)量呈加速上漲趨勢，近10年，PubMed中“干細(xì)胞”相關(guān)研究領(lǐng)域文獻達24萬余篇，目前仍持續(xù)增長。根據(jù)ClinicalTrials的數(shù)據(jù)顯示，截至2020年8月5日，全球注冊的干細(xì)胞臨床研究項目有6 205項，主要分布在美國、歐洲、亞洲等國家或地區(qū)，在這些研究項目中，美國有3 074項、歐洲有1 370項（其中德國355項、法國388項、意大利289項）、中國609項［21］。

截至2022年3月，全球已上市的干細(xì)胞產(chǎn)品有18個，中國目前尚無干細(xì)胞產(chǎn)品上市［22］。在中國，干細(xì)胞治療的監(jiān)管采用“類雙軌管理模式”，國家衛(wèi)生健康委員會主要管理由醫(yī)療機構(gòu)開展的臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，國家藥品監(jiān)督管理局主要負(fù)責(zé)按照藥物完成臨床試驗后申請上市的干細(xì)胞治療產(chǎn)品。2017年末，國家藥監(jiān)局發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，明確細(xì)胞治療產(chǎn)品需要按照藥品相關(guān)法規(guī)進行研發(fā)和注冊申報。在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）網(wǎng)站查詢的信息，截至2020年5月，共有12個干細(xì)胞藥物申請獲得國家藥監(jiān)局臨床試驗評審或默示許可。

中國干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展速度較快，但在一些核心技術(shù)、精密儀器設(shè)備、試劑耗材等方面還依賴于從國外進口。歐美等發(fā)達國家基于長期的技術(shù)積累優(yōu)勢、結(jié)合其相對規(guī)范的行業(yè)監(jiān)管政策，可將干細(xì)胞相關(guān)研究成果快速轉(zhuǎn)化為商業(yè)化產(chǎn)品。總體來說，干細(xì)胞技術(shù)主要由歐美等發(fā)達國家引領(lǐng)，中國在該領(lǐng)域內(nèi)有些方面略滯后，但在整體上與發(fā)達國家處于同一梯隊。

1.2 干細(xì)胞市場的發(fā)展現(xiàn)狀 近年，干細(xì)胞研究發(fā)展迅速，整個干細(xì)胞市場規(guī)模巨大，根據(jù)Global Market Insights 2019年發(fā)布的干細(xì)胞治療市場分析報告顯示，全球干細(xì)胞治療市場2018年估值約為78億美元，預(yù)計按照年復(fù)合增長率（compound annual growth rate，CAGR）10.2%（2019—2025年）估算，2025年全球市場將超過150億美元［23］。2018年的數(shù)據(jù)顯示，北美市場占據(jù)了41.5%的收入份額；亞太地區(qū)干細(xì)胞治療市場占據(jù)了20%的收入份額，且在預(yù)測的時間內(nèi)（2019—2025年）將以10.8%的CARG遞增［23］。

國內(nèi)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)鏈可分為上、中、下游產(chǎn)業(yè)3種不同的商業(yè)模式。上游產(chǎn)業(yè)主要以干細(xì)胞采集和存儲業(yè)務(wù)為主體，包括各類干細(xì)胞庫；中游產(chǎn)業(yè)主要以干細(xì)胞技術(shù)研發(fā)為主體，包括干細(xì)胞增殖、干細(xì)胞藥物研發(fā)、實驗室處理配套產(chǎn)品（如檢測試劑）等；下游產(chǎn)業(yè)包括開展干細(xì)胞治療臨床研究及應(yīng)用的醫(yī)療機構(gòu)。目前，我國干細(xì)胞行業(yè)仍處于起步發(fā)展階段，上游存儲產(chǎn)業(yè)相對成熟，但中國新生兒干細(xì)胞存儲率與發(fā)達國家相比差距較大，另外，行業(yè)中下游市場的開發(fā)還處于起步階段，未來市場空間非常廣闊。據(jù)前瞻產(chǎn)業(yè)研究院2019年發(fā)布的《中國干細(xì)胞醫(yī)療行業(yè)發(fā)展前景預(yù)測與投資戰(zhàn)略規(guī)劃分析報告》公開統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2012年我國干細(xì)胞醫(yī)療市場規(guī)模僅62億元，截至2017年，我國干細(xì)胞醫(yī)療市場規(guī)模增長至554億元，至2018年末，我國干細(xì)胞醫(yī)療市場規(guī)模達657億元，預(yù)測2024年，中國干細(xì)胞醫(yī)療產(chǎn)業(yè)市場規(guī)模將超過1 300億元［24］。

2 干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化的研究進展

2.1 國際干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化的研究進展 目前，國際上干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化工作主要在國際標(biāo)準(zhǔn)化組織生物技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會（ISO／TC 276 Biotechnology）中開展，ISO／TC 276秘書處設(shè)在德國標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（DeutschesInstitut für Normung，DIN）。目前，ISO／TC 276下設(shè)術(shù)語（WG1）、生物樣本庫與生物資源（WG2）、生物分析方法（WG3）、生物工藝過程（WG4）、生物數(shù)據(jù)處理及整合（WG5）5個工作組［25］。ISO／TC 276與細(xì)胞相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)共有18項（已發(fā)布14項），其中干細(xì)胞相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)4項，2020年之前關(guān)于干細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)研制項目較少，近兩年相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的研制速度明顯加快，且主要集中在保藏用干細(xì)胞產(chǎn)品方面［26-29］；細(xì)胞領(lǐng)域其他方面的標(biāo)準(zhǔn)則主要集中在細(xì)胞治療產(chǎn)品的前、后端，如細(xì)胞檢測、相關(guān)設(shè)備、生產(chǎn)輔料相關(guān)要求及細(xì)胞治療產(chǎn)品運輸要求等［30］。見表1。歐美等發(fā)達國家直接關(guān)于干細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量也較少，目前，大部分是細(xì)胞治療方面的標(biāo)準(zhǔn)，與干細(xì)胞有關(guān)聯(lián)的主要集中在檢測、管理等方面［31-37］，如AABB和FACT細(xì)胞治療認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)中涵蓋了干細(xì)胞相關(guān)要求，這兩類認(rèn)證目前已應(yīng)用于全球幾百家機構(gòu)。見表2。2019年底，美國國家細(xì)胞制造聯(lián)盟（National Cell Manufacturing Consortium，NCMC）發(fā)布了“美國細(xì)胞制造路線圖2030”，在路線圖中列出了未來5個重點戰(zhàn)略發(fā)展方向，標(biāo)準(zhǔn)及法規(guī)支持就是其中之一［38］。

表1 與干細(xì)胞相關(guān)的ISO國際標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 ISO international standards associated with stem cells

表2 部分國外細(xì)胞治療相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)Tab.2 Partial standards for cell therapy abroad

2.2 國內(nèi)干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化的研究進展 國內(nèi)生物技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會的籌建工作始于2017年，但目前還未正式成立。2015年成立的全國生物樣本標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會（SAC／TC559），主要負(fù)責(zé)生物樣本的采集、處理、存儲、管理、分發(fā)、應(yīng)用所涉及的相關(guān)技術(shù)、方法和產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的制定，與干細(xì)胞領(lǐng)域存在一定交集，目前一共發(fā)布11項標(biāo)準(zhǔn)，其中僅有3項標(biāo)準(zhǔn)與干細(xì)胞有關(guān)聯(lián)。通過全國標(biāo)準(zhǔn)信息公共服務(wù)平臺查詢結(jié)果顯示，國內(nèi)關(guān)于干細(xì)胞方面的標(biāo)準(zhǔn)主要集中在地方標(biāo)準(zhǔn)和團體標(biāo)準(zhǔn)層面，國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)層面僅有少數(shù)幾個動物干細(xì)胞相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)［39-41］。地方標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容主要集中在干細(xì)胞相關(guān)設(shè)施、設(shè)備及管理方面；在全國團體標(biāo)準(zhǔn)信息平臺上可以查到，干細(xì)胞相關(guān)團體標(biāo)準(zhǔn)近兩年發(fā)展速度迅速，目前已發(fā)布的干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)近30項，其中近90%是于2020年后發(fā)布的，關(guān)注點則集中在干細(xì)胞要求、質(zhì)量控制和檢定方面［42］，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)信息見表3。

表3 國內(nèi)干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)Tab.3 Standards for domestic stem cells

由于干細(xì)胞來源不一、類型多樣、功能復(fù)雜，在制備工藝、質(zhì)控手段、應(yīng)用方式、適應(yīng)癥選擇等方面差異較大，標(biāo)準(zhǔn)制定復(fù)雜程度也相對較高，在干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)逐步向規(guī)范化、規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)過程中，大量配套標(biāo)準(zhǔn)的制定是亟待解決的問題。隨著干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)業(yè)政策的逐步開放，國內(nèi)眾多企業(yè)、研究機構(gòu)也在團體標(biāo)準(zhǔn)層面加快布局。

3 小結(jié)及展望

歐美發(fā)達國家標(biāo)準(zhǔn)化行業(yè)經(jīng)過100多年的發(fā)展，形成了較完善的標(biāo)準(zhǔn)化管理和工作機制，標(biāo)準(zhǔn)化人才儲備充足，社會標(biāo)準(zhǔn)化意識程度較高。中國標(biāo)準(zhǔn)化工作起步較晚，標(biāo)準(zhǔn)化專業(yè)人才缺乏，社會標(biāo)準(zhǔn)化意識和參與程度低，目前，干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)領(lǐng)域中的標(biāo)準(zhǔn)制定等相關(guān)工作與當(dāng)前產(chǎn)業(yè)的發(fā)展速度比較，相對滯后。因此，未來在以下方面還需要加大投入：①干細(xì)胞團體標(biāo)準(zhǔn)研制。標(biāo)準(zhǔn)化改革后，我國加大了對團體標(biāo)準(zhǔn)的支持力度，國內(nèi)已陸續(xù)發(fā)布了一批干細(xì)胞相關(guān)的團體標(biāo)準(zhǔn)，國際標(biāo)準(zhǔn)層面陸續(xù)有干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)項目立項?，F(xiàn)階段干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)工作進展較慢，后續(xù)建議通過團體標(biāo)準(zhǔn)的途徑加強干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)研制，在團體標(biāo)準(zhǔn)工作基礎(chǔ)上同步向國際標(biāo)準(zhǔn)推進，爭取為我國在干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)國際競爭中掌握更多的話語權(quán)。②干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化人才儲備。干細(xì)胞行業(yè)專業(yè)人才相對缺乏，更缺少高素質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)化專業(yè)人才。人才是標(biāo)準(zhǔn)化工作的重要基礎(chǔ)，在行業(yè)未來的發(fā)展過程中需要著重培養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)化人才隊伍，打造高水平干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化團隊，為我國干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)國際化發(fā)展積累力量。③干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)。目前干細(xì)胞行業(yè)還沒有建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)體系，干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)相對缺乏，標(biāo)準(zhǔn)項目方向也比較零散。建立干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)體系可以規(guī)范行業(yè)發(fā)展秩序，明確產(chǎn)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展方向，通過標(biāo)準(zhǔn)化引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。

未來，干細(xì)胞及其衍生組織器官的臨床廣泛應(yīng)用必將導(dǎo)致一次醫(yī)學(xué)革命，各國也在不斷深入對干細(xì)胞技術(shù)的研究。在干細(xì)胞產(chǎn)品商業(yè)化方面，歐美發(fā)達國家占據(jù)了一定先發(fā)優(yōu)勢，但干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化工作還處在起步階段。隨著干細(xì)胞技術(shù)的日趨成熟，其工業(yè)化生產(chǎn)也日趨臨近，標(biāo)準(zhǔn)作為搶占國際市場的重要工具在競爭中越來越重要，提前在產(chǎn)業(yè)鏈相關(guān)環(huán)節(jié)進行標(biāo)準(zhǔn)布局，對未來提高我國干細(xì)胞技術(shù)和產(chǎn)品的競爭力和地位具有重要意義。