路新強，路思捷，萬廷信（通信作者）

（1 武威市人民醫(yī)院腎內科 甘肅 武威 733000）

（2 蘭州大學第二臨床醫(yī)學院 甘肅 蘭州 730000）

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）是一種影響多個器官的多系統疾病。60%的成人SLE 患者出現不同程度的腎臟受累。狼瘡性腎炎（lupus nephritis, LN）是SLE 患者腎臟受累時最常見和嚴重的臨床表現，其機制為免疫復合物沉積腎臟。近年來，許多研究報道，LN 患者中存在血清ANCA 陽性，P-ANCA 陽性最常見。血清p-ANCA 陽性患者更可能表現為狼瘡活躍，P-ANCA 參與了LN 的病理過程，故合并ANCA陽性的LN 患者往往起病急、預后差。本研究分析了2021 年3 月武威市人民醫(yī)院收治的1 例以腦梗塞為首發(fā)癥狀的LN 伴ANCA 陽性患者的診療過程及預后，結合文獻復習，旨在加深對LN 合并ANCA 陽性患者病理特征的認識，現報道如下。

1.病例資料

患者，女，54 歲，于2021 年3 月收住院，入院前4 d 突發(fā)言語不能，右上肢不能抬起，右下肢行走拖曳，就診我院神經內科，查頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）：左顳葉及雙側枕葉及右側小腦半球急性期腦梗死（如圖1），診斷急性腦梗。予依達拉奉、銀杏葉提取物、阿司匹林、阿托伐他汀鈣治療1 周，漸出現胸悶、氣短、腹脹。查血常規(guī)：白細胞4.45×10/L，紅細胞3.37×10/L，血紅蛋白101 g/L，血小板106×10/；尿常規(guī)：蛋白3+，潛血1+；24 h 尿蛋白定量：629 mg/24 h；肝功：谷丙轉氨酶70.0 U/L，谷草轉氨酶41.9 U/L，前白蛋白（prealbumin,PA）99 mg/L，總蛋白56.5 g/L，白蛋白18.8 g/L；腎功：尿素4.80 mmol/L，肌酐42.8 μmol/L；血沉：ESR 71 mm/h?？购丝贵w譜：抗核抗體陽性，抗Sm 陽性，雙鏈DNA 陽性，補體C3 0.33 g/L，補體C4 0.07 g/L。類風濕因子43.76 IU/mL。心臟彩超：心包積液；胸腹CT 提示大量胸、腹水。經普外、肝病、風濕免疫、腎內多學科會診，考慮系統性血管炎，進一步轉腎內科行腎活檢。既往間斷有四肢關節(jié)游走性疼痛，脫發(fā)明顯。

圖1 頭顱MRI 及腎活檢病理

體格檢查：發(fā)音不全，右額紋消失，右側鼻唇溝變淺。雙下肺呼吸音低，腹部移動性濁音陽性。右側肌力4 級，左側肢肌力5 級。輪替動作不能完成，跟膝脛試驗不穩(wěn)，閉目難立征陽性，直線行走不穩(wěn)，右側病理征陽性。腰腹部、雙下肢中度水腫。

實驗室檢查：血常規(guī)中，白細胞計數（WBC）3.23×10/L，血紅蛋白（HGB）89 g/L，紅細胞計數（RBC）2.97×10/L，血小板計數（PLT）68×10/L；血沉中，紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）85 mm/h；彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）中，纖維蛋白原4.23 g/L，D 二聚體3.41 mg/L，纖維蛋白降解產物7.59 mg/L；尿常規(guī)中，尿蛋白（protein, PRO）+，尿潛血（blood,BLD）3+，24 h 尿蛋白：694.3 mg/24 h；尿紅細胞形態(tài)檢查：變形RBC 8 ～10 個/HP，WBC 0 ～1 個/HP；尿本周氏蛋白：陰性；肝功中，丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase, ALT）26.3 U/L，天門冬安氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase, AST）34.4 U/L，PA 94 mg/L，總蛋白（total protein, TP）59.1 g/L，白蛋白（albumin, Alb）23.1 g/L；腎功中，Urea 5.60 mmol/L，Crea 50.4 μmol/L，胱抑素1.52 mg/L；血脂中，甘油三酯（triglyceride, TG）2.31 mmol/L，總膽固醇（total cholesterol, TC）3.22 mmol/L。肝纖維化5 項中，透明質酸832.50 ng/mL，層粘連蛋白121.20 ng/mL，Ⅲ型膠原72.51 ng/mL，Ⅳ型膠原33.21 ng/mL；血管炎檢測中，抗髄過氧化物酶MPO 抗體陽性++，抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）陽性，抗中性粒細胞胞漿抗體核周型（P-ANCA）陽性。傳染病篩查、自身肝病免疫八項陰性、甲狀腺功能九項、糖化血紅蛋白陰性；狼瘡抗凝物質篩查陰性，抗磷脂抗體：β2 糖蛋白1 抗體陽性，抗心磷脂抗體陽性；心電圖中，下壁+側壁異常Q 波，ST-T 改變；心臟彩超心包積液；胸部X 線：右側胸膜肥厚粘連合并中量胸腔積液。

初步診斷：1.系統性小血管炎 顯微鏡下多血管炎？狼瘡性腎炎？2.急性腦梗死3.低蛋白血癥4.多漿膜腔積液5.急性肝損傷。

診治經過：轉腎科后給予保肝（還原性谷胱甘肽2.4 g ivgtt qd）、提升膠體滲透壓（白蛋白10 g ivgtt q3 d）、利尿（呋塞米20 mg iv q3 d）、調脂（阿托伐他汀鈣20 mg po qn）等治療。暫停阿司匹林、銀杏葉制劑1 周行腎穿刺活檢，術后病理（如圖1）光鏡：15 個腎小球系膜細胞和基質輕-中度彌漫性增生，局灶節(jié)段性加重伴節(jié)段性內皮細胞增生。系膜區(qū)嗜復紅蛋白沉積，毛細血管襻部分受壓，可見1 個纖維性，1 個小細胞性，1 個小細胞纖維性新月體形成。電鏡見內皮下、系膜區(qū)電子致密物沉積。免疫熒光：IgG+++，IgM+，IgA++，C3+++，C1q++。病理診斷：符合局灶增生和硬化性狼瘡性腎炎，Ⅲ-（A/C），參考Austin 評分：活動性評分：8 分（8/24），慢性評分：4 分（4/12）。病理聯系臨床最后診斷：局灶增生和硬化性狼瘡性腎炎Ⅲ型。制定治療方案為足量激素（甲潑尼龍40 mg ivgtt qd）聯合羥氯喹（0.2 g po bid）治療。進一步完善胸部CT、痰液培養(yǎng)、降鈣素原（procalcitonin, PCT）、C 反應蛋白（C-reactive protein, CRP）、結核感染T 淋巴細胞監(jiān)測等指標無明確禁忌，予免疫強化治療（甲強龍500 mg ivgtt 隔日1 次×3 次）1 療程。腎穿后第5 日晨起出現右側口眼歪斜，鼻唇溝消失，復查頭顱MRI 提示左顳葉及雙側枕葉新發(fā)急性期腦梗死。請神經內科會診并參考指導建議，于腎穿后第6 日開始予低分子肝素鈣（2 500 U iv q12 h）、阿托伐他汀鈣（20 mg po qn）、阿司匹林（100 mg po qn）、丁苯肽軟膠囊（0.2 g po tid）改善腦供血不足、抗凝、抗血小板聚集及調脂治療。2 周后病情平穩(wěn)，開始足量激素聯合環(huán)磷酰胺每月1.0 g 靜點，激素遵醫(yī)囑規(guī)范減量。

出院診斷：1.局灶增生性狼瘡性腎炎Ⅲ型；2.系統性紅斑狼瘡、狼瘡血液系統損害、狼瘡性肝炎；3.發(fā)性抗磷脂抗體綜合征；4.急性腦梗死；5.低蛋白血癥；6.胸腔積液；7.心包積液。

隨訪：治療后2 周及3 月復查相關指標平穩(wěn)，見表1。

表1 治療后2 周、3 月復查檢驗指標

2.討論

SLE 是最常見的自身免疫性疾病，其突出表現為血清中多種自身抗體形成及全身多臟器受累。育齡期女性常見，兒童及老年性患者少見，臨床表現多樣。27.9%～70%的SLE 病程中會出現腎臟受累，中國SLE 患者以腎臟受累為首發(fā)表現的僅為25.8%。目前診斷普遍采用美國風濕病學學會（American College of Rheumatology,ACR）1997 年推薦的SLE 分類標準，符合該分類標準的11 項中4 項或4 項上者，除外感染、腫瘤及其他結締組織病后，可診斷為SLE。LN 指確診SLE 基礎上，有腎損害表現。持續(xù)尿蛋白（＞0.5 g/d，或>+++）或管型（紅細胞、血紅蛋白、顆粒等），可診斷為LN。本例患者系中年女性，平素有四肢關節(jié)疼痛史（無畸形），合并胸腔、心包積液，腦血管病變明確，血常規(guī)三系減低，SmD1、ANA、dsDNA 陽性，ANCA、P-ANCA 陽性，補體C3、C4 低水平。臨床累及運動、血液、神經、自身免疫等多系統病變，符合1997 年美國ACR 推薦的SLE 分類診斷標準的7 條，臨床診斷SLE 明確。在此基礎上，尿變形紅細胞＞70%，24 h 尿蛋白定量＞0.5 g/d，LN 診斷成立。進一步行腎穿病理證實符合局灶增生性狼瘡性腎炎Ⅲ型。

參考SLEDAI 對于SLE 活動度評價，該患者合并有腦血管病變、血管炎、血尿、蛋白尿、血小板、白細胞減少，評分大于10 分。SLE 的活動期可繼發(fā)抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid antibody symdrome, APS），繼發(fā)于SLE 的APS 占36.2%。臨床表現為動脈和（或）靜脈血栓形成，習慣性自發(fā)性流產，血小板減少，抗磷脂抗體陽性。該患者病程中腦血栓明確，血清抗磷脂抗體陽性，經免疫強化治療后抗體轉陰，支持本例為繼發(fā)性于SLE 的APS 的診斷。SLE 活動累及消化系統時，約40%患者出現血清轉氨酶升高，肝臟不一定腫大，一般不出現黃疸，少數伴急腹癥。該例患者病程初期消化道癥狀重，不明原因低蛋白血癥，大量胸、腹水，血清轉氨酶、肝纖維化指標均高。病程后期診斷明確，經強化免疫治療，效果顯著，各項指標恢復正常，胸腹水吸收，支持狼瘡性肝損害。顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis,MPA）是一種主要累及小血管（小動脈、微小動脈、微小靜脈和毛細血管）的系統性血管炎，主要好發(fā)于老年人，臨床上呈全身多系統受累，由ANCA 陽性支持診斷。pANCA 合并MPO 抗體陽性用于診斷MPA 的特異性可達99%，腎臟病理多以免疫沉積性壞死性新月體腎炎為特征。有報道稱，SLE及LN患者存在一定的ANCA陽性率?；顒有訪N 患者血清中，ANCA（+）檢出率較非活動性LN者明顯增高。這可能與活動期SLE 或LN 患者有多種由毛細血管襻叢、擴張，血管病變加劇引起的系統性血管炎有關，此類患者往往患有急進性腎小球腎炎，通常表現為狼瘡性腎炎Ⅳ型。本例患者臨床首發(fā)癥狀為急性腦梗塞，合并神經、運動、循環(huán)、血液、泌尿、自身免疫等多系統損害，結合腎臟病理，診斷明確為狼瘡性腎炎Ⅲ型。進一步查ANCA+、pANCA+、MPO++，ESR、CRP 高，病理可見局灶節(jié)段性腎小球毛細血管病變和新月體形成，腎小球病變新舊不等，有MPA 提示點，但免疫熒光不支持寡免疫復合物沉積，且以SLE、LN、狼瘡腦病、繼發(fā)性抗磷脂綜合征足以解釋臨床和病理表現，SLE 多種自身抗體均可陽性，ANCA 陽性并不少見。綜上所述，本例患者SLE 及LN 診斷明確，且病情活動證據充分。

關于SLE/LN 合并ANCA 陽性患者的治療尚無統一的指南可循。依據提高全球腎臟病預后國際組織（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDIGO）指南關于系統性血管炎合并腎炎的治療推薦，激素聯合環(huán)磷酰胺治療能顯著改善此類患者的短期及長期預后。常規(guī)激素治療時使用潑尼松0.5 ～1 mg/kg·d，4 ～6 周后逐步減量，直至7.5 mg/d 以內長期維持?；顒釉錾訪N 者可使用甲潑尼龍靜脈沖擊治療（500 mg/d 或750 mg/d，ivgtt，連續(xù)3 d），后續(xù)口服潑尼松（或甲潑尼龍）0.5 ～0.6 mg/kg·d。本例診斷考慮LN 合并ANCA陽性，病情活動，病程初期給予甲潑尼龍500 mg 沖擊1療程，后繼予常規(guī)足量激素、羥氯喹治療2 周，血清轉氨酶、肝纖維化指標及抗磷脂抗體轉陰，遂聯合環(huán)磷酰胺治療。定期于出院后3月、6月隨訪，患者激素減量規(guī)范，環(huán)磷酰胺累及使用至12 g，病情無復發(fā)，肢體肌力、肌張力恢復正常。本例患者腎活檢術后為預防穿刺部出血，擬1 周后給予抗凝方案，但于穿刺后第5 日再次并發(fā)急性腦梗。采納專科意見，提前予抗凝、抗血小板聚集、改善腦血管灌注、調脂等處理措施，嚴密觀察穿刺部無出血，腦梗病灶完全吸收，肢體肌力恢復良好。

鑒于本例患者系急性腦梗塞為首發(fā)癥狀的SLE、LN、繼發(fā)性APS 并存狀態(tài)，臨床表現復雜，涉及多學科，進行多學科會診（Multi-Disciplinary Treatment, MDT）討論及腎活檢病理診斷對疾病的臨床診斷、指導治療、預后判斷意義重大。但因使用藥物特殊，此類患者腎活檢指征及術后抗凝時機如何把握，目前尚無相關文獻資料報道，需在臨床工作中繼續(xù)積累經驗。