徐 賀，曲 樂，劉彥才，景曉彬，王淑艷

作者單位：(063000)中國河北省唐山市眼科醫(yī)院

0引言

傳統超聲乳化白內障手術(conventional ultrasound cataract surgery，CUCS)由于超聲能量引起的聲波和熱損傷會導致角膜內皮細胞損傷，嚴重時甚至會出現角膜內皮代償。研究表明，飛秒激光輔助下白內障手術(femtosecond laser-assisted cataract surgery，FLACS)可以有效縮減超聲乳化時間，降低術中的超聲使用能量，對于硬核或乳白色白內障、白內障合并淺前房、晶狀體不全脫位及角膜內皮細胞數量少的患者具有明顯的優(yōu)勢[1]。雖然飛秒激光使白內障手術的準確性與安全性大大提高，但也有研究表明，飛秒激光白內障手術相對于傳統超聲乳化白內障手術并不能提高患者的視力，但增加了患者的經濟負擔，遠期效果的差別微乎其微，且仍存在影響手術整體安全性的并發(fā)癥[2-3]。本研究通過檢索國內外關于飛秒激光輔助下白內障手術和傳統白內障手術比較的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，并進行系統分析，旨在比較兩種不同手術方式對角膜內皮細胞的影響，為臨床上兩種術式的選擇提供更加可靠和令人信服的證據，現報告如下。

1資料和方法

1.1資料

1.1.1檢索策略檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data等數據庫自建庫至2021-11發(fā)表的關于飛秒激光白內障手術與傳統超聲乳化白內障手術對角膜內皮細胞影響的相關RCT研究，語言限定為中文或英文。中文檢索詞：“飛秒激光”“白內障”。英文檢索詞：“Femtosecond laser”“Cataract Extraction”。

1.1.2納入標準(1)研究類型：飛秒激光白內障手術與傳統超聲乳化白內障手術對角膜內皮細胞影響相關的RCT研究；(2)結局指標：累積耗散能量(cumulative dissipated energy，CDE)、有效超聲乳化時間(effective phacoemulsification time，EPT)、角膜內皮細胞密度(endothelial cell density， ECD)、中央角膜厚度(central corneal thickness，CCT)、角膜內皮細胞變異系數(co-efficient of variation，CV)、六角形細胞比例 (percentage of hexagonal，6A)、術后角膜水腫的發(fā)生情況。

1.1.3排除標準(1)綜述類及病例報告類研究；(2)重復發(fā)表的論文；(3)非隨機對照研究；(4)數據無法獲取的文章；(5)研究對象既往行其他眼部手術、眼外傷或合并其他眼部疾病。

1.2方法

1.2.1文獻篩選由兩名研究人員獨立檢索文獻并閱讀標題、摘要和關鍵詞，排除不相關文獻，閱讀相關文獻全文。對符合納入標準的相關文獻進行風險評估，如有爭議，與第三位評價者進行討論并最終解決。文獻篩選流程與結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖。

1.2.2質量評價采用Cochrane協作網推薦的方法對文獻偏倚進行評估，評估內容：(1)隨機序列的產生；(2)分配隱藏；(3)研究對象及干預者實施盲法；(4)對結果測評者實施盲法；(5)不完整結局資料；(6)選擇性報告；(7)其他偏倚來源。每一部分分別以“是”“否”“不清楚”回答，偏倚風險評估匯總結果見圖2。采用改良的Jadad 量表對每篇文獻進行評分，評分內容：是否采用隨機方法；是否采用盲法；是否采用隨機化隱藏；是否描述失訪或退出。以上項目總分1～3分為低質量文獻，4～7分為高質量文獻(表1)。

圖2 納入研究的偏倚風險評估 ：高風險；：風險不明確；：低風險。

表1 納入研究的文獻質量評價

1.2.3數據提取由兩位研究人員獨立提取每項試驗的試驗特征、受試者、干預措施、比較和結局的數據，如遇部分數據缺失的情況，依據《Cochrane干預措施系統評價手冊》進行變量轉換，將組水平估計的標準誤或95%置信區(qū)間轉換為標準差。

統計學分析：采用Stata 15.0統計軟件進行Meta分析。采用Cochrane Q檢驗分析各研究間的異質性，采用I2評價納入研究間的異質性大小，如果P>0.05或I2<50%，表明研究之間的異質性無統計學意義，則選擇固定效應模型進行分析；如異質性有統計學意義(P<0.05或I2>50%)，則選擇隨機效應模型進行分析。連續(xù)變量采用加權均數差(weighted mean difference，WMD)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)作為效應值指標；二分類變量采用相對危險度(risk ratio，RR)和95%CI作為效應值指標。分別采用漏斗圖、Begg和Egger檢驗對發(fā)表偏倚進行分析。檢驗水準為α=0.05。

2結果

2.1納入文獻的基本特征納入13項研究，其中11篇高質量文獻，2篇低質量文獻；FLACS組(治療組)1446眼，CUCS組(對照組)1472眼；均為RCT研究，納入研究的基本特征見表2。

表2 納入研究的基本特征

2.2Meta分析結果

2.2.1CDE 納入分析的9篇研究對術中CDE進行分析，文獻異質性較大(I2=96.6%，P<0.001)，采用隨機效應模型分析，發(fā)現FLACS組CDE明顯低于CUCS組，差異有統計學意義[WMD=-3.84，95%CI(-6.30，-1.38)，P=0.002]，見圖3。

圖3 術中CDE的Meta分析森林圖。

2.2.2EPT 納入分析的7篇研究對術中EPT進行分析，文獻異質性較大(I2=99.6%，P<0.001)，采用隨機效應模型分析，發(fā)現FLACS組EPT明顯低于CUCS組，差異有統計學意義[WMD=-3.03，95%CI(-4.00，-2.05)，P<0.001]，見圖4。

圖4 術中EPT的Meta分析森林圖。

2.2.3ECD 納入分析的13篇研究均對術前ECD進行分析，進行異質性檢驗(I2=3%，P=0.42)，采用固定效應模型進行分析，發(fā)現兩組術前ECD值差異無統計學意義[WMD=-7.78，95%CI(-32.36，16.81)，P=0.54]。將術后ECD值按隨訪時間進行亞組分析，進行異質性檢驗(I2=46.9%，P=0.031)，采用固定效應模型進行分析，其中4篇研究對術后1mo ECD值進行研究，結果發(fā)現術后1mo FLACS組ECD明顯多于CUCS 組[WMD=121.76，95%CI(79.31，164.20)，P<0.001]；6篇研究對術后3mo ECD值進行研究，結果發(fā)現術后3mo FLACS組ECD明顯多于CUCS 組[WMD=76.04，95%CI(19.25，132.82)，P=0.009]；3篇研究對術后6mo ECD值進行研究，結果發(fā)現術后6mo兩組ECD差異無統計學意義 [WMD=1.73，95%CI(-76.17，79.63)，P=0.965]，見圖5。

圖5 術后不同隨訪時間ECD的Meta分析森林圖。

2.2.4CCT 納入分析的5篇研究對術前CCT進行分析，進行異質性檢驗(I2=0%，P=0.922)，采用固定效應模型進行分析，發(fā)現兩組術前CCT值差異無統計學意義[WMD=-1.07，95%CI(-3.99，1.84)，P=0.39]。將術后CCT值按隨訪時間進行亞組分析，進行異質性檢驗(I2=75.3%，P<0.001)，采用隨機效應模型進行分析，其中3篇研究對術后1d CCT值進行研究，結果發(fā)現術后1d兩組CCT差異無統計學意義[WMD=0.64，95%CI(-26.42，27.70)，P=0.963]；3篇研究對術后1wk CCT值進行研究，結果發(fā)現術后1wk CUCS組CCT大于FLACS組，差異具有統計學意義[WMD=-9.89，95%CI(-18.60，-1.18)，P=0.026]；5篇研究對術后1mo CCT值進行研究，結果發(fā)現術后1mo兩組CCT差異無統計學意義[WMD=-4.00，95%CI(-13.60，5.60)，P=0.414]；2篇研究對術后3mo CCT值進行研究，結果發(fā)現術后3mo兩組CCT差異無統計學意義[WMD=-1.38，95%CI(-11.10，8.33)，P=0.780]，見圖6。

圖6 術后不同隨訪時間CCT的Meta分析森林圖。

2.2.56A 納入分析的4篇研究對術前6A進行分析，進行異質性檢驗(I2=13.5%，P=0.325)，采用固定效應模型進行分析，發(fā)現兩組術前CCT值差異無統計學意義[WMD=-0.98，95%CI(-2.32，0.35)，P=0.148]。將術后6A值按隨訪時間進行亞組分析，進行異質性檢驗(I2=62.0%，P=0.022)，采用隨機效應模型進行分析，其中2篇研究對術后早期(1mo～40d)6A進行分析，結果發(fā)現術后早期兩組6A差異無統計學意義[WMD=-0.21，95%CI(-5.13，4.70)，P=0.932]。4篇研究對術后晚期(3～6mo)6A進行分析，結果發(fā)現術后晚期兩組6A差異無統計學意義[WMD=-0.26，95%CI(-0.23，1.77)，P=0.800]，見圖7。

圖7 術后不同隨訪時間6A的Meta分析森林圖。

2.2.6CV 納入分析的3篇研究對術前CV進行分析，進行異質性檢驗(I2=97.2%，P<0.001)，采用隨機效應模型進行分析，發(fā)現兩組術前CCT值差異無統計學意義[WMD=-5.71，95%CI(-14.15，0.73)，P=0.128]。僅2篇研究對術后6mo CV進行研究，進行異質性檢驗(I2=99.2%，P<0.001)，采用隨機效應模型進行分析，結果發(fā)現術后6mo兩組CV差異無統計學意義[WMD=-6.89，95%CI(-21.15，7.38)，P=0.344]，見圖8。

圖8 術后6mo CV的Meta分析森林圖。

2.2.7術后角膜水腫發(fā)生率納入分析的6篇研究對術后角膜水腫的情況進行分析，進行異質性檢驗(I2=24.1%，P=0.253)，采用固定效應模型進行分析，結果發(fā)現術后FLACS組角膜水腫發(fā)生率低于CUCS組，差異有統計學意義[RR=0.46，95%CI(0.32，0.66)，P<0.001]，見圖9。

圖9 術后角膜水腫發(fā)生情況的Meta分析森林圖。

2.3發(fā)表偏倚分析對CDE、EPT、ECD、CCT、6A、CV、術后角膜水腫發(fā)生情況上述Meta分析指標均采用Begg檢驗和Egger檢驗進行發(fā)表偏倚分析，結果顯示，Begg檢驗顯示未發(fā)現明顯發(fā)表偏倚，Egger檢驗顯示CDE、術后ECD值、術后CCT值存在一定程度的發(fā)表偏倚，見表3。本研究納入的13篇研究均分析了術前ECD值，制作總體風險漏斗圖(Funnel Plot)發(fā)現各散點均在可信區(qū)間內并趨向漏斗圖頂端，兩端基本對稱，提示納入研究穩(wěn)定、集中，發(fā)表偏倚風險較小，見圖10。

圖10 術前ECD總體風險漏斗圖。

表3 發(fā)表偏倚分析

3討論

飛秒激光為一種超短脈沖激光，具有精準度高、穿透力強等特點，可以在不損害周圍組織的情況下對目標區(qū)域進行非常精確的切割。隨著人工晶狀體越來越先進，患者對近乎完美視力的期望也越來越高，FLACS在白內障手術領域的應用越來越廣泛。目前，飛秒激光在白內障手術領域的應用主要表現在4個方面，即散光性角膜緣松解切開術(limbal relaxing incisions，LRIS)、角膜切口構筑、精準居中撕囊和晶狀體核碎裂[17]。飛秒激光可以在超聲乳化步驟之前，預先將晶狀體核進行不同程度乳化、劈裂，降低超聲乳化能量和超聲能量的作用時間，而且飛秒激光角膜切開術與人工角膜切開術相比，角膜內皮和上皮裂開的比例較低，保護了角膜內皮間的緊密連接，減少角膜內皮損傷，有助于縮短白內障術后的恢復時間和提高患者視覺質量[18-19]。本研究通過對兩種術式對角膜內皮細胞的影響進行系統綜述，旨在為臨床上選擇FLACS提供更加可靠的證據。

正常的角膜內皮細胞是維持角膜透明性的重要條件，損傷后不能再生，只能依靠鄰近細胞的擴張、移行填充。傳統超聲乳化手術能量的釋放和眼內器械接觸及晶狀體碎片等機械性損傷，不可避免會對角膜內皮細胞造成損傷，引起不同程度的角膜水腫，極端情況下甚至會出現角膜內皮失代償。ECD表示角膜內皮每平方毫米的細胞個數，是反映手術安全性的關鍵指標。臨床上一般認為ECD<1500cell/mm2為白內障超聲乳化手術的相對禁忌證，晶狀體核硬度≥Ⅲ級的白內障患者接受超聲乳化手術治療，術后角膜水腫發(fā)生率明顯增加[20]。白內障術后早期ECD下降與角膜厚度具有相關性，ECD喪失越多，角膜水腫、增厚越明顯。角膜內皮細胞變異系數反映角膜內皮細胞面積變異情況，是衡量角膜內皮功能損傷的主要指標。術后角膜水腫的發(fā)生會引起一過性或永久性視物模糊及視覺障礙，是影響白內障患者術后滿意度的重要原因之一，術后角膜水腫可能與超聲乳化的時間及能量、晶狀體核硬度、角膜的基礎生理特性、眼軸長度、既往眼部外傷史，術者的經驗及術中黏彈劑的使用等有關[21]。

本研究結果顯示，FLACS組EPT和CDE值均明顯低于CUCS組，差異均具有統計學意義，表明飛秒激光的使用有效減少了白內障術中超聲的使用能量及作用時間。FLACS組術后早期(術后1、3mo)ECD明顯多于CUCS 組，差異有統計學意義，FLACS組和CUCS 組術后晚期(術后6mo)ECD差異無統計學意義，這與既往研究[21-22]結果一致，表明FLACS對術后早期角膜內皮細胞起到了一定的保護作用，術后6mo角膜內皮細胞數目趨于穩(wěn)定。對于兩組術后CCT的比較，FLACS組在術后1wk低于CUCS組，差異具有統計學意義，說明FLACS在術后早期對角膜內皮具有一定的保護作用，由于納入研究較少，且所采用的測量儀器不一致會帶來誤差，該結論還需要進一步驗證，FLACS組術后角膜水腫發(fā)生率低于CUCS組，表明白內障手術中輔助飛秒激光的使用可減少術后角膜相關并發(fā)癥，但由于存在并發(fā)癥報道不全的情況，該結論尚需更多有力的證據支持，而兩組間六角形細胞百分比和角膜內皮細胞變異系數均無統計學差異，可能與納入研究數量較少有關，需要進一步擴大樣本量驗證結論。

本研究表明，飛秒激光輔助在白內障手術中的應用可以明顯降低白內障超聲乳化能量并減少超聲能量作用的時間，術后早期角膜內皮細胞丟失明顯減少，對角膜內皮具有一定的保護作用，減少術后角膜水腫的發(fā)生，更加適用于角膜內皮細胞計數較少的患者。本研究的局限性有以下幾方面：(1)納入文獻多數未描述盲法和分配隱藏的具體實施方法，存在選擇性偏倚、實施偏倚及測量偏倚的可能性；(2)納入研究間隨訪時間的差異可能會影響測量結果；(3)納入文獻僅有少部分對并發(fā)癥進行了報道，對術后角膜水腫情況的研究分析可能具有一定的偏倚性；(4)兩組患者晶狀體核硬度不同可能導致所需超聲能量不一致，這可能影響到對角膜內皮細胞的分析。此外，目前關于FLACS和CUCS兩種手術方式對比的高質量隨機對照雙盲試驗并不多，為了使研究結果更具有說服力，尚需更多設計嚴謹的前瞻性、多中心及大樣本臨床隨機對照試驗進一步研究及證實。