施斌 王瑞 韓寒 王小雨 王麗芳 劉星 施毅

肺癌是起源于支氣管黏膜上皮的惡性腫瘤，位居我國惡性腫瘤發(fā)病首位[1]。2019年美國新發(fā)癌癥中肺癌居第2位，且肺癌相關(guān)死亡病例占所有癌癥死亡的1/4[2]。肺癌起病隱匿，容易被忽視，一旦確診，多為中晚期，治療效果和預(yù)后差?；熑允欠伟┲委煹幕?，也是聯(lián)合治療方案的重要方法之一。

院內(nèi)肺部感染是肺癌化療中常見并發(fā)癥，其發(fā)生率為9.74%～19.17%[3]。肺部感染影響了病人的生存質(zhì)量，也使病人的治療方案不能及時實施，同時加重了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使預(yù)后變差[4]。本研究擬通過對徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院2016年7月至2019年12月收治的肺癌化療期間發(fā)生院內(nèi)肺部感染病例進(jìn)行病例對照研究，探討老年肺癌病人化療期間發(fā)生院內(nèi)肺部感染的危險因素，以期為尋找有效的感染防治措施，制定合理的治療方案提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年7月至2019年12月期間徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治的肺癌病例共513例，年齡60～85歲，平均(73.62±7.31)歲。選取其中化療期間發(fā)生院內(nèi)肺部感染的98例病人作為病例組。對照組按相同肺癌化療周期數(shù)為配比條件，按1∶1配對從其余的415例肺癌病例中選取。

入選標(biāo)準(zhǔn)：均為2016年7月至2019年12月收治的肺癌病例，采用化療作為治療手段之一；有肺癌的組織病理學(xué)依據(jù)，根據(jù)《第八版國際肺癌原發(fā)灶-淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(tumor-node-metastasis, TNM)分期[5]；病人院內(nèi)肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國家衛(wèi)生計生委頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》〔試行〕[6]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺癌術(shù)后的輔助化療；(2)出現(xiàn)藥物相關(guān)間質(zhì)性肺炎、放射性肺炎等不良反應(yīng)不易鑒別診斷者；(3)治療中出現(xiàn)中等量以上咯血、肺血栓栓塞等嚴(yán)重的合并癥。

1.2 方法 采用預(yù)先設(shè)計表格進(jìn)行登記，收集病人一般情況、病史、肺癌特征、化療情況和化療后反應(yīng)等五大類內(nèi)容，包括年齡、性別、合并基礎(chǔ)疾病(包括慢性肺部疾病、糖尿病、腦血管疾病等)、支氣管鏡檢查、呼吸道致病菌定植、病理類型、肺癌分期(首次化療時)、化療時機(jī)(區(qū)分一線和后線治療)、化療聯(lián)合治療情況(包括放療、免疫檢查點抑制劑和抗血管生成靶向藥物)、粒細(xì)胞減少、其他部位感染(包含腸道、泌尿道等器官)、化療間期使用抗生素情況等。部分指標(biāo)的定義：(1)呼吸道致病菌定植是指化療住院期間，呼吸道標(biāo)本檢測常見下呼吸道病原菌陽性，檢測方法包括合格痰培養(yǎng)法以及支氣管肺泡灌洗液病原菌核酸檢測法(恒溫擴(kuò)增芯片法，成都博奧晶芯生物科技有限公司)；常見下呼吸道致病菌包括肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、嗜麥芽窄食單胞菌、流感嗜血桿菌，以及曲霉菌、肺孢子菌等常見致病菌。(2)肺癌的病理類型采用《2015 WHO肺癌病理分類》。(3)中性粒細(xì)胞減少是指住院化療期間，任意一次外周抗凝血中中性粒細(xì)胞<2×109/L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 資料采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行1∶1配對的單因素Logistic回歸分析和多因素二元Logistic回歸分析，所有變量均按二分類變量賦值，以雙側(cè)檢驗P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本特征 本研究納入的98例病例組病人和98例對照組病人化療周期數(shù)均為2～9次，其中，≤3次27例，>3次71例，2組病人化療周期平均為(5.00±0.45)次，中位次數(shù)為5次；按化療周期數(shù)配比2組病人。2組病例化療前氣道內(nèi)定植菌檢測方法情況：病例組痰培養(yǎng)法31例，支氣管灌洗液核酸檢測法 67例，對照組痰培養(yǎng)法 38例，支氣管灌洗液核酸檢測法 60例。2組病原體檢測方法比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.30)。

2.2 單因素條件Logistic回歸分析 單因素分析結(jié)果顯示，年齡≥70歲、合并基礎(chǔ)疾病、氣道內(nèi)致病菌定植、肺小細(xì)胞癌、肺癌Ⅲ～Ⅳ期、后線化療、聯(lián)合放療、中性粒細(xì)胞減少和出現(xiàn)其他部位感染是肺癌化療后發(fā)生院內(nèi)肺部感染的危險因素(P<0.05)。見表1。

表1 肺癌化療合并院內(nèi)肺部感染單因素條件Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 多因素二元Logistic回歸分析 將單因素分析有意義的變量納入多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡≥70歲、氣道內(nèi)致病菌定植、肺小細(xì)胞癌、聯(lián)合放療和中性粒細(xì)胞減少為肺癌化療發(fā)生院內(nèi)肺部感染的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 肺癌化療合并院內(nèi)肺部感染多因素二元Logistic回歸分析

3 討論

肺癌化療過程中發(fā)生院內(nèi)肺部感染是常見的合并癥之一，嚴(yán)重影響了病人預(yù)后，干擾了肺癌的治療，尋找肺癌化療發(fā)生院內(nèi)肺部感染的危險因素，具有重要的臨床意義。本研究采用病例對照研究的方法，減少了干擾因素。既往研究結(jié)果顯示，隨著化療周期數(shù)增加，病程延長，肺部感染風(fēng)險明顯增加[7]。所以，本研究不再探討這一風(fēng)險因素，采用化療周期個數(shù)為配對條件，避免因此差異造成對研究結(jié)果的干擾。

本研究結(jié)果顯示，高齡肺癌病人(≥70歲)化療過程中，更易出現(xiàn)院內(nèi)肺部感染，風(fēng)險是<70歲病人的2.2倍。原因可能為隨著年齡增大，高齡病人組織器官功能退化，支氣管黏膜抵御力減弱，肺部功能降低，從而使得肺部感染風(fēng)險增大。

同時，研究還發(fā)現(xiàn)，氣道內(nèi)致病菌定植陽性的肺癌病人，化療中更容易發(fā)生肺部感染，這與化療中機(jī)體免疫力下降，更利于呼吸道定植的致病菌侵襲有關(guān)。而氣道內(nèi)有致病菌定植的病人，往往有肺部基礎(chǔ)疾病以及氣道結(jié)構(gòu)損傷，這也是利于感染發(fā)生的因素[7]。這些定植的致病菌主要類型為革蘭氏陰性菌，以條件致病菌為主，同時也包含一定的革蘭氏陽性菌，都表現(xiàn)出很高的耐藥性。另外也有部分為真菌、結(jié)核桿菌以及耶氏肺孢子菌等，臨床上治療困難，預(yù)后較差。以往的研究也有類似的報道[8]。

另外，治療方案方面，在化療為基礎(chǔ)的多種聯(lián)合治療方法中，化療聯(lián)合放療者更易發(fā)生院內(nèi)肺部感染(OR=3.190)，這與局部放療對肺部組織造成損傷，與化療損害作用疊加，肺組織局部免疫力更差有關(guān)。當(dāng)然，放療相關(guān)的放射性肺炎也會混淆其中，或者與肺部感染合并發(fā)生，難于鑒別，給臨床治療帶來困難。

外周血中性粒細(xì)胞減少是化療常見的不良反應(yīng)之一，也是發(fā)生院內(nèi)肺部感染最大風(fēng)險因素(OR=4.280)，以前也有很多相似的研究報道[10]。外周血中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致的宿主免疫功能受損，除導(dǎo)致一般條件致病菌感染機(jī)會增加外，真菌感染的機(jī)會也會增加，臨床治療困難，預(yù)后更差，死亡風(fēng)險增加。

綜上，本研究涉及近幾年來推薦的化療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，由于肺癌的治療方案更新較快，研究時間內(nèi)，化療聯(lián)合抗血管生成靶向藥物和化療聯(lián)合免疫檢查點抑制藥物方案病例有限，還有待進(jìn)一步觀察。研究中病例的具體化療方案變換復(fù)雜多樣，沒有做具體區(qū)分，可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響。本研究還發(fā)現(xiàn)，病人出現(xiàn)消化道、泌尿道等肺部以外部位感染不是肺部感染的風(fēng)險因素，可能是因為這類病例都使用了抗感染藥物，而應(yīng)用抗感染藥物可能為肺部感染發(fā)生的保護(hù)性因素，具體還有待進(jìn)一步研究。