謝新美，吳斯敏，黃道安，閉月瓊

(欽州市第一人民醫(yī)院乳腺外科，廣西 欽州 535099)

乳腺癌是婦科最常見的腫瘤疾病，由于病情隱匿，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)確診時已處于中晚期。近年來我國乳腺癌發(fā)病率不斷上升，且病死率已居婦科癌癥前三位，對女性身心健康帶來了巨大傷害[1]。臨床上乳腺癌治療以手術(shù)切除和放化療為主，其中手術(shù)切除效果佳、見效快、預后較好，是乳腺癌治療的首選[2-3]。然而，部分患者由于免疫功能紊亂、抵抗力差等原因術(shù)后傷口出現(xiàn)紅腫、發(fā)熱等癥狀，導致發(fā)生醫(yī)院感染[4-5]。臨床上對乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的原因分析已有許多報道[4]，但圍繞乳腺癌患者術(shù)后醫(yī)院感染構(gòu)建個體化Nomogram模型進行預測評估鮮有研究。Nomogram模型可用于多指標聯(lián)合診斷或預測疾病的發(fā)生、發(fā)展或預后情況[6]，本文通過回顧性分析乳腺癌患者臨床資料，分析術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染相關(guān)危險因素，構(gòu)建個體化Nomogram模型，探討其診斷價值，為乳腺癌術(shù)后醫(yī)院感染的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選取我院婦科2017年1月至2020年10月收治的136例患者作為研究對象。納入標準[7]：①經(jīng)影像學及病理組織活檢確診為乳腺癌，且腫瘤無轉(zhuǎn)移；②乳腺癌切除術(shù)者；③肝、腎功能正常，且可耐受放化療者；③體能狀態(tài)較好，KPS評分>70分者；④預計生存期>2年者；⑤近3個月內(nèi)未使用免疫調(diào)節(jié)藥物治療者。排除標準：①合并其他惡性腫瘤疾病者；②合并免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病或其他器官有實質(zhì)性病變者；③體能較差，不能耐受手術(shù)治療；④臨床資料缺失，精神異常，不配合治療者。本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

(1)采集患者術(shù)前及術(shù)后一般資料和疾病情況：年齡、生育史、家族史、合并基礎(chǔ)疾病(如高血壓、糖尿病、心臟病等)、是否發(fā)熱、手術(shù)類型、化療周期、住院時間。

(2)回顧性分析患者疾病情況：病理腫瘤類型、臨床TNM分期、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、抗菌藥物使用情況、血常規(guī)、血紅蛋白、白蛋白、抗菌藥物使用情況、術(shù)后APACHE Ⅱ評分。

(3)所有患者均行實驗室生化檢查(術(shù)后24h內(nèi))，包括肝腎功能、血生化、血肌酐、血尿素氮，血常規(guī)白細胞、紅細胞、血小板計數(shù)、血紅蛋白，血清白蛋白、血糖相關(guān)指標等。

(4)根據(jù)衛(wèi)生部《醫(yī)院感染診斷標準》(2010年版)診斷患者是否發(fā)生醫(yī)院感染，記錄患者術(shù)后感染率并評估病原菌分布情況。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié) 果

2.1 乳腺癌患者術(shù)后醫(yī)院感染部位及病原菌分布構(gòu)成情況

共有24例患者術(shù)后發(fā)生感染，感染發(fā)生率為17.65%，其中呼吸系統(tǒng)感染13例、泌尿系統(tǒng)感染4例、皮膚軟組織感染3例、手術(shù)部位感染2例、其他感染2例(見表1)；分離出22株病原菌，以金黃色葡萄球菌(27.27%)和銅綠假單胞菌(22.73%)為主。

表1 乳腺癌患者術(shù)后醫(yī)院感染部位及病原菌分布構(gòu)成情況[n(%)]

2.2 患者術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示：感染組患者年齡、合并基礎(chǔ)疾病、病理類型、手術(shù)時間、使用抗菌藥物、白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血清白蛋白、血糖水平、APACHE Ⅱ評分、化療、住院時間與未感染組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 患者術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的單因素分析

2.3 患者術(shù)后出血的Logistic多因素分析

本研究以乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染作為因變量(未感染組Y=1，感染組Y=0)，以單因素分析的P<0.05因素為自變量(篩選條件為Forward：LR，變量入選標準：α=0.05，剔除標準：α=0.1；自變量賦值標準見表3)進行多因素 Logistic回歸分析，結(jié)果如表4所示，患者年齡≥60歲、使用抗菌藥物不合理、白細胞計數(shù)<4×109/L、血清白蛋白<30g/L、血糖水平>6.1mmol/L、APACHE Ⅱ評分≥20分及化療均是患者發(fā)生醫(yī)院感染的獨立危險因素(P<0.05)。

表3 腦出血患者術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染危險因素的自變量賦值表

表4 患者術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染危險因素的logistic多因素回歸分析

2.4 患者術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的Nomogram預測模型建立及效能評估

將多因素Logistic 回歸分析篩選得到的危險因素包括年齡≥60歲、使用抗菌藥物不合理、白細胞計數(shù)<4×109/L、血清白蛋白<30g/L、血糖水平>6.1mmol/L、APACHE Ⅱ評分≥20分及化療建立發(fā)生醫(yī)院感染的列線圖模型(如圖1)。判斷每個變量在列線圖線軸上對應的點，獲取該點在對應評分標尺上的得分，計算各個變量點相應的分值，然后求和得到一個總分，總分所對應在醫(yī)院感染發(fā)生風險軸上的點，即為相對應的疾病發(fā)生風險。對于乳腺癌患者，可根據(jù)列線圖獲得各預測因子相應分值的總和，讀取相應的系數(shù)即可得到疾病發(fā)生的風險系數(shù)，能有效進行風險評估。采用重復Bootsrap法(重復1 000次)進行內(nèi)部驗證，該列線圖模型預測患者發(fā)生醫(yī)院感染的C-index為0.901，表明分區(qū)度良好，觀測值與預測值一致。列線圖模型預測患者發(fā)生醫(yī)院感染的ROC曲線AUC為0.869(95%CI：0.794～0.903)，靈敏度為0.867，特異度為0.833，且準確性高達81.2%。

圖1 預測發(fā)生醫(yī)院感染的Nomogram風險模型

3 討 論

乳腺癌患者由于惡體質(zhì)行乳腺癌切除術(shù)后會伴有昏迷、機體消能量過多、體能下降、電解質(zhì)失衡、免疫功能紊亂等癥狀[8-9]，術(shù)后一旦發(fā)生感染將嚴重影響預后。本研究回顧分析發(fā)現(xiàn)我院2017年1月至2020年10月136例乳腺癌患者術(shù)后醫(yī)院感染發(fā)生率為17.65%(24/136)，且以呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染為主，病原菌以以金黃色葡萄球菌(27.27%)和銅綠假單胞菌(22.72%)居多，這和周毅等人的報道結(jié)果較為接近[7]。因此，本研究圍繞乳腺癌的相關(guān)危險因素進行了探討，多因素Logistic 回歸分析法篩選得到年齡≥60歲、使用抗菌藥物不合理、白細胞計數(shù)<4×109/L、血清白蛋白<30g/L、血糖水平>6.1mmol/L、APACHE Ⅱ評分≥20分及化療均是患者發(fā)生醫(yī)院感染的獨立危險因素，并以此建立了Nomogram模型，綜合分析了其預測效能。

(1)年齡對發(fā)生醫(yī)院感染的影響。既往研究報道[9-10]，老年乳腺癌患者術(shù)后并發(fā)癥較多，因而預后常常不盡人意，本文得到了類似的結(jié)果。老年患者更容易發(fā)生醫(yī)院感染，包括呼吸道、泌尿系統(tǒng)甚至是皮膚組織等。這是因為隨著年紀的增長，體力逐漸下降，長期臥床也更容易產(chǎn)生壓瘡；若基礎(chǔ)疾病較多(如患有糖尿病)，一旦呼吸道和泌尿道菌群失調(diào)，細菌在高糖環(huán)境下大量繁殖，機體體液/免疫調(diào)節(jié)失衡，病原菌會隨血液循環(huán)播散至全身，產(chǎn)生炎癥反應[11]，炎癥激活損傷免疫系統(tǒng)，造成惡性循環(huán)。

(2)使用抗菌藥物。抗菌藥物使用不合理如多種抗菌藥物聯(lián)合應用不僅易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，還會導致其他病原菌滋生，甚至發(fā)生二重感染[10-11]。本研究中發(fā)生醫(yī)院感染患者存在使用抗菌藥物不合理情況，正常菌群失衡，有害病原菌侵入內(nèi)環(huán)境增加了感染的風險[12-13]。

(3)白細胞計數(shù)。白細胞計數(shù)是評估炎性反應的重要指標，白細胞水平降低表明機體免疫功能降低，骨髓造血功能下降。如皮膚損傷、手術(shù)切口等均會有病原微生物附著，在外界刺激下，病原菌入血激活全身炎癥反應，但免疫保護屏障系統(tǒng)在腫瘤細胞侵襲下被破壞[14]，血常規(guī)異常，白細胞數(shù)隨之下降。

(4)血清白蛋白。血清白蛋白水平是反映疾病進展的重要指標，一旦患者出現(xiàn)低蛋白血癥會誘發(fā)各種并發(fā)癥，免疫功能下降進而導致多器官衰竭。尤其是乳腺癌患者在惡體質(zhì)情況下，免疫系統(tǒng)遭受腫瘤細胞攻擊，活性氧釋放增加，加劇氧化應激和炎癥損傷，炎性介質(zhì)釋放進入血液循環(huán)會導致患者免疫力和抵抗力都下降，進而出現(xiàn)貧血、低白蛋血癥等[14-15]，這進一步增加患者醫(yī)院感染的風險。因此，患者術(shù)后治療應適量補充白蛋白，提高機體免疫力，可預防感染的發(fā)生。

(5)血糖水平。血糖>6.1mmol/L也是患者術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的獨立危險因素，血糖水平較高的患者體內(nèi)細菌更容易繁殖，釋放毒性因子誘導淋巴細胞亞群比例失調(diào)，同時細菌在高糖環(huán)境下對抗生素類藥物的耐藥性增強，更容易發(fā)生醫(yī)院感染[16]。

(6)APCHE Ⅱ評分對發(fā)生醫(yī)院感染的影響。APCHE Ⅱ評分可以反映患者急性生理和慢性健康的變化，其評分越高表示疾病越嚴重，預后也就越差。乳腺癌患者由于癌細胞的增殖、轉(zhuǎn)移，浸潤乳腺周邊正常組織，腫瘤刺激導致機體各項功能低下，如血常規(guī)、免疫功能異常等[15]。本研究中APCHE Ⅱ評分高的患者更容易發(fā)生醫(yī)院感染，這是因為癌細胞殺死正常細胞導致患者惡體質(zhì)、電解質(zhì)紊亂，機體處于極度敏感狀態(tài)，此時手術(shù)治療仍會造成一定的創(chuàng)傷，負性刺激下患者發(fā)生感染的機率更高。

(7)化療。化療在殺死腫瘤細胞的同時還會殺傷正常細胞，因此，大多數(shù)患者化療后會出現(xiàn)惡心、嘔吐、脫發(fā)、弱體質(zhì)等情況?；颊邫C體免疫力降低，同時白細胞計數(shù)降低，說明骨髓造血能力也下降，因此，在化療中乳腺癌患者術(shù)后較正常人群發(fā)生醫(yī)院感染的概率大大增加。此外，抗腫瘤藥物對機體也會產(chǎn)生毒性作用，進一步增加感染的風險，隨著化療療程的增加，感染的概率也逐漸升高。

Nomogram是基于多因素回歸分析的一種可視化的統(tǒng)計學模型，可直接明了地評估各個變量對預后結(jié)局的影響[17-18]，與其他預測模型相比具有可讀性、易理解等優(yōu)勢，在臨床上常常用來對患者的預后風險進行評估?；诤Y選出的獨立危險因素，本文建立了預測患者發(fā)生醫(yī)院感染的Nomogram模型，該列線圖模型預測患者發(fā)生醫(yī)院感染的C-index為0.901，表明分區(qū)度良好，觀測值與預測值一致性表明本研究的列線圖預測模型具有較好的預測能力；且列線圖ROC曲線AUC為0.869(95% CI：0.794～0.903)，靈敏度為0.867，特異度為0.833，且準確性高達81.2%。根據(jù)列線圖模型，患者年齡≥60歲得分7.52分、使用抗菌藥物不合理得分30.00分、白細胞計數(shù)<4×109/L得分47.68分、血清白蛋白<30g/L得分61.84分、血糖水平>6.1mmol/L得分39.45分、APACHE Ⅱ評分≥20分得分52.67分及化療得分28.14分。臨床上可根據(jù)上述因素對患者進行早期預測，評估乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染的風險，然后對應干預治療。

綜上所述，乳腺癌患者發(fā)生醫(yī)院感染的獨立危險因素有年齡≥60歲、使用抗菌藥物不合理、白細胞計數(shù)<4×109/L、血清白蛋白<30g/L、血糖水平>6.1mmol/L、APACHE Ⅱ 評分≥20分及化療。根據(jù)上述獨立危險因素可構(gòu)建列線圖，能準確預測患者發(fā)生醫(yī)院感染的風險，幫助臨床制定個體化治療方案，促進預后康復，提高患者生活質(zhì)量。