吳爍，金鳳嵐，肖健存

北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院消化腫瘤科，北京 102300

化療是治療胃腸道惡性腫瘤的主要手段之一。惡心、嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV）是化療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。胃腸道惡性腫瘤患者本身常有惡心嘔吐癥狀，同時(shí)化療加重了胃腸道反應(yīng)，這增加了癌癥患者的痛苦和住院時(shí)間，導(dǎo)致患者治療積極性下降，甚至影響患者生存。5-HT3（5-hydroxytryptamine3,5-HT3）受體拮抗劑是目前應(yīng)用最廣的藥物，也是化療止吐的一線用藥，但其對(duì)延遲性嘔吐作用效果較差[1]。目前國(guó)內(nèi)還推薦奧氮平、NK1受體拮抗劑、地塞米松等用于預(yù)防和治療CINV[2]。但上述藥物價(jià)格昂貴，難以獲得，或不良反應(yīng)較大。已有報(bào)道抗精神類藥物有止吐效果[3]，氟哌噻頓美利曲辛與奧氮平同為精神類藥物，可減少5-HT3等神經(jīng)遞質(zhì)形成。本研究選取2019年1月—2021年10月來(lái)北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院就診的60例胃腸道腫瘤患者，分析應(yīng)用氟哌噻頓美利曲辛聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑預(yù)防CINV的結(jié)果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取來(lái)本院就診的胃腸道惡性腫瘤患者60例，采用隨機(jī)對(duì)照方法分為兩組。患者均由病理學(xué)檢查確診，均接受以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案。本研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲者；②Karnofsky評(píng)分（KPS）＞70分者；③血常規(guī)及肝腎功能符合化療標(biāo)準(zhǔn)者；④所有患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①意識(shí)障礙患者；②已知三環(huán)類藥物過(guò)敏史者；③有尿潴留及青光眼病史者；④有癲癇病史者；⑤有嚴(yán)重心臟病史者；⑥存在消化道梗阻、未控制的腦轉(zhuǎn)移及其他可以導(dǎo)致惡心嘔吐的原發(fā)疾病者；⑦有精神病史者；⑧哺乳期和懷孕期婦女。

1.3 方法

研究組用藥：自化療第1天起給予注射用鹽酸托烷司瓊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20060288，規(guī)格：2 mg）2 mg qd，至化療束，同時(shí)口服氟哌噻頓美利曲辛（進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20171104；規(guī)格：0.5 mg：10 mg×20片）10 mg bid，口服至化療第10天。對(duì)照組用藥：自化療第1天起給予注射用鹽酸托烷司瓊2 mg qd，至化療結(jié)束。

1.4 觀察指標(biāo)

①記錄所有患者化療第1～5天每日惡心及嘔吐情況；②記錄所有患者第1～10天食欲下降情況（0～10數(shù)字評(píng)分法）；③治療前完成體格檢查[功能狀態(tài)評(píng)估量表(Karnofsky Performance Scale，KPS)評(píng)分、體質(zhì)量]、食欲情況記錄，下一周期開(kāi)始前復(fù)查并記錄。

1.5 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 止吐療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)按照CTC AE-4.0版評(píng)分?jǐn)M定，將CINV分為0～3度。惡心分度：0度：無(wú)惡心；1度：有惡心但無(wú)食欲改變；2度：經(jīng)口攝食減少，無(wú)顯著體質(zhì)量減輕或營(yíng)養(yǎng)不良；3度：經(jīng)口攝入熱量或液體不足，需要管飼飲食，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)或住院治療。惡心有效率：惡心分級(jí)為0或1度例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。嘔吐分度：0度：0次/d；1度：1～2次/d；2度：3～5次/d；3度：＞5次/d。嘔吐有效率=嘔吐分級(jí)0或1度例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。其中，末次化療后24 h內(nèi)發(fā)生的惡心嘔吐為急性惡心嘔吐；之后發(fā)生的惡心嘔吐為遲發(fā)性惡心嘔吐。

1.5.2 食欲下降療效評(píng)價(jià)記錄化療前和化療后下一周期開(kāi)始前情況作對(duì)比，有效率=食欲下降評(píng)分0～6分例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分：無(wú)食欲下降；1～3分：食欲輕度下降；4～6分：食欲中度下降；7～10分：食欲重度下降。

1.5.3 KPS評(píng)分變化按化療前和化療后下一周期開(kāi)始前記錄并做對(duì)比，有效率=KPS評(píng)分升高例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：升高＞10分為增加；降低＞10分為下降；降低≤10分為無(wú)變化。

1.5.4 體質(zhì)量變化情況按化療前和化療后下一周期開(kāi)始前記錄并對(duì)比。有效率=體質(zhì)量增加例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：增加為體質(zhì)量增加＞1 kg，減少為體質(zhì)量減少＞1 kg，體質(zhì)量減少≤1 kg為無(wú)變化。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比(%)表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本情況比較

兩組患者性別、年齡、病種、分期、化療方案比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基本情況比較

2.2 兩組患者急性CINV情況比較

研究組預(yù)防急性期惡心、嘔吐的療效和對(duì)照組對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者急性惡心嘔吐比較

2.3 兩組患者遲發(fā)性CINV情況比較

研究組預(yù)防延遲期惡心、嘔吐的療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者遲發(fā)性惡心嘔吐比較

2.4 兩組患者食欲、體質(zhì)量比較

研究組食欲改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究組化療前后體質(zhì)量增加及KPS評(píng)分增加和對(duì)照組對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者食欲、體質(zhì)量、KPS評(píng)分改善情況比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較

研究組主要不良反應(yīng)有口干2例、頭暈1例，失眠2例，均為輕度，可耐受，對(duì)照組主要不良反應(yīng)有頭暈1例，便秘3例，乏力1例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均 為16.7%，差 異 無(wú) 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（χ2=0.000，P=1.000）。

3 討論

胃腸道（gastrointestinal,GI）惡性腫瘤是最常見(jiàn)惡性腫瘤之一，發(fā)現(xiàn)時(shí)大多數(shù)患者處于局部晚期或晚期，大多需要輔助化療。化療對(duì)胃腸道惡性腫瘤只是部分有效，有明顯不良反應(yīng)[4]。

化療相關(guān)性惡心嘔吐(CINV)是化療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一[5]，嚴(yán)重的消化道反應(yīng)影響了患者的生活質(zhì)量和治療依從性[6]，因此如何最大程度減輕化療相關(guān)消化道反應(yīng)是所有腫瘤醫(yī)生需要攻克的課題。目前認(rèn)為CINV是化療藥物刺激胃腸道嗜絡(luò)細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)與相應(yīng)受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)，經(jīng)迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)傳入大腦皮質(zhì)化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)，刺激唾液分泌增加，促進(jìn)咽喉、胃腸道及腹部肌肉收縮，進(jìn)而導(dǎo)致嘔吐[6]。化療藥物及其代謝產(chǎn)物也可直接刺激延髓嘔吐中樞，另外患者感覺(jué)、精神因子也可直接刺激大腦皮質(zhì)通路導(dǎo)致嘔吐[7]。引起CINV的主要神經(jīng)遞質(zhì)是5-HT3[8]，其他的神經(jīng)遞質(zhì)有多巴胺、P物質(zhì)、組胺等[9]。

本研究中60例患者均接受含奧沙利鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，奧沙利鉑是中度致吐化療藥物[10]。指南推薦中度致吐化療藥物應(yīng)用5-HT受體拮抗劑+地塞米松±奧氮平，或5-HT受體拮抗劑+地塞米松±NK-1受體拮抗劑預(yù)防止吐[11]。在中國(guó)奧氮平必須由精神科醫(yī)生開(kāi)具處方，且該藥可引起一系列潛在的不良反應(yīng)如過(guò)度鎮(zhèn)靜[12]。在我國(guó)，NK-1受體拮抗劑不易得，且價(jià)格昂貴，應(yīng)用相對(duì)受限。

奧氮平能與多巴胺受體、5-羥色胺受體、膽堿能受體、腎上腺素α1、組胺H1受體等多種受體結(jié)合[13]，阻斷多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。氟哌噻噸美利曲辛同為精神類藥物，是由小劑量的鹽酸氟哌噻噸和鹽酸美利曲辛組成的合劑，有抗焦慮、郁抑的作用[14]。小劑量鹽酸氟哌噻噸主要作用于多巴胺自身調(diào)節(jié)受體（D2受體），抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素及5-羥色胺的再攝取。美利曲辛也可抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素及5-羥色胺的再攝取作用。此外，體內(nèi)及體外研究表明，該藥對(duì)組胺受體有一定的拮抗作用，故與奧氮平藥理機(jī)制相似。本研究中，研究組預(yù)防遲發(fā)性惡心有效率83.3%高于對(duì)照組的60.0%，遲發(fā)性嘔吐有效率80.0%高于對(duì)照組的53.3%（P＜0.05）。李日明等[15]在氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合托烷司瓊預(yù)防肺癌鉑類化療的研究中觀察遲發(fā)性止吐效果，發(fā)現(xiàn)美利曲辛組CINV發(fā)生率為20.67%低于對(duì)照組CINV發(fā)生率為66.7%（P＜0.05），證實(shí)可增加遲發(fā)性CINV療效。張?jiān)评椎萚16]在其臨床研究中顯示，實(shí)驗(yàn)組降低上次CINV的有效率48.4%低于對(duì)照組的10.0%（P＜0.05），和本研究結(jié)果基本一致，只是未區(qū)分急性期和延遲期的結(jié)果。Lu Y等[17]的研究結(jié)果表明美利曲辛組惡心發(fā)生率為45.5%低于對(duì)照組的60.6%（P＜0.05），而兩組嘔吐發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其結(jié)果和本研究結(jié)果基本相同。嘔吐結(jié)果偏差原因可能因?yàn)樾颖?，存在樣本偏倚?/p>

化療會(huì)給患者帶來(lái)食欲減退、疲乏等不適。本研究中，研究組增加胃腸道腫瘤化療患者食欲有效率為26.7%高于對(duì)照組有效率6.67%（P＜0.05）。張?jiān)评椎萚16]的研究也分析了對(duì)化療患者食欲的影響，聯(lián)合用藥組和單藥組有效率分別為32.3%和13.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但也表明聯(lián)合用藥有增加食欲的趨勢(shì)。相關(guān)學(xué)者將58例化療后有嘔吐反應(yīng)的惡性腫瘤患者分為兩組，常規(guī)止吐和加用黛力新止吐組，結(jié)果提示黛力新組用藥前后患者食欲改善更優(yōu)（有效率53.13%vs 15.39%）[18]，與本研究結(jié)果一致。分析可能機(jī)制是其對(duì)胃腸道動(dòng)力有重要的調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)胃腸動(dòng)力紊亂和內(nèi)臟感知異常的修復(fù)，可進(jìn)胃排空，減少化療藥物在胃腸腔的停留等有關(guān)。

綜上所述，氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合托烷司瓊能增加化療止吐效果，增加患者食欲，改善患者生活質(zhì)量，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。