趙鵬 李凱 李國(guó)成

563000 貴州航天醫(yī)院1，貴州遵義

563000 遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2，貴州遵義

前列腺癌是臨床較常見的惡性腫瘤，中老年人是該病的高發(fā)群體，且死亡率較高，因中老年人群自身免疫和代謝功能較差，各項(xiàng)生理功能減退。非那雄胺可選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制5a-還原酶，降低前列腺組織術(shù)中出血量，為術(shù)前常規(guī)用藥[1]。低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)是高度特異性的核轉(zhuǎn)錄因子，能維持氧平衡。HIF-1 有α、β 兩個(gè)亞基，HIF-1α轉(zhuǎn)錄激活功能易被氧依賴型羥化酶抑制；另外在脯氨酸羥化酶、腫瘤抑制因子等物質(zhì)協(xié)同下經(jīng)泛素-蛋白酶體途徑降解；HIF-1α 基因的轉(zhuǎn)錄水平及蛋白活性、穩(wěn)定性涉及多種因素調(diào)控[2-4]。國(guó)內(nèi)目前鮮見對(duì)前列腺癌患者HIF-1α表達(dá)的相關(guān)研究，本研究探討非那雄胺對(duì)HIF-1α在前列腺癌組織中表達(dá)情況的影響，以期為臨床使用非那雄胺治療前列腺鈥激光剜除術(shù)中出血提供一種新的思路。

資料與方法

選取2019年3月-2020年3月貴州航天醫(yī)院收治的60例前列腺癌患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為兩組，各30 例。觀察組年齡46～75 歲，平均(53.1±2.3)歲；病程2～7年，平均(4.1±1.1)年；體重63～86 kg；平均(73.2±1.2)kg。對(duì)照組年齡46～75歲，平均(53.0±2.2)歲；病程2～7年，平均(4.0±1.0)年；體重63～86 kg；平均(73.1±1.1)kg。兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)病理活檢確診為前列腺癌；②患者存在尿頻、尿急、排尿困難及會(huì)陰部觸痛等癥狀；③患者及家屬知曉本研究?jī)?nèi)容且簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝及腎等器官病變者；②患有精神疾病者；③不配合研究者。

方法：觀察組應(yīng)用非那雄胺(生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20070112；規(guī)格：1 mg×10片)治療，2 mg/次，3次/d，共治療1周。對(duì)照組應(yīng)用氟他胺(生產(chǎn)廠家：上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10950220)治療，0.25 g/次，3次/d，共治療1周。

觀察指標(biāo)：分析兩組患者HIF-1α 的表達(dá)情況，比較兩組陽性率。收集患者術(shù)中部分腺體，行免疫組織化學(xué)染色，均經(jīng)10%中性福爾馬林固定脫水處理，應(yīng)用石蠟包埋腺體組織，每個(gè)蠟塊不間斷切厚度為4 μm，HIF-1α 備染，所有操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。免疫組化S-P 法檢測(cè)前列腺組織內(nèi)HIF-1α 的表達(dá)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)均用SPSS 14.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件予以處理；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

兩組患者HIF-1α 表達(dá)陽性率比較：觀察組HIF-1α表達(dá)陽性率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者HIF-1α表達(dá)陽性率比較[n(%)]

討 論

前列腺癌為男性泌尿系腫瘤中一類主要的惡性腫瘤，目前，我國(guó)前列腺癌病發(fā)率雖然較歐美國(guó)家低，但隨著老齡人口增多、生活環(huán)境及飲食結(jié)構(gòu)等改變，前列腺癌發(fā)病率逐年升高。前列腺癌的治療方式包括手術(shù)、內(nèi)分泌治療、放射性療法等，其中內(nèi)分泌治療是前列腺癌的主要治療手段之一，但多數(shù)的前列腺癌患者經(jīng)內(nèi)分泌治療后會(huì)發(fā)展為雄激素非依賴性前列腺癌。

前列腺癌為普外科的常見疾病，隨著人們生活方式及物質(zhì)條件的改變，前列腺癌發(fā)病率不斷上升。前列腺癌具有發(fā)病迅速及病情變化快等特點(diǎn)，影響患者的正常生活與工作，需及時(shí)采取有效措施進(jìn)行診斷與治療。但前列腺癌初期癥狀較隱匿，不易引起患者重視，其臨床癥狀包括尿頻、尿急、排尿困難及會(huì)陰部觸痛等。病理組織學(xué)主要表現(xiàn)為間質(zhì)及腺體細(xì)胞數(shù)目增加，尿動(dòng)力學(xué)主要表現(xiàn)為膀胱出口梗阻、下尿路癥狀，并發(fā)血尿、尿潴留、泌尿系感染、腎積水及腎功不全等癥狀。因前列腺癌患者排尿時(shí)會(huì)增加腹壓，易合并腹股溝疝及痔瘡等疾病。部分前列腺癌患者經(jīng)常規(guī)檢查無法確診，易耽誤治療時(shí)機(jī)，對(duì)患者身體健康造成極大威脅，給患者及家屬帶來心理負(fù)擔(dān)及經(jīng)濟(jì)壓力。因此，臨床早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。手術(shù)是前列腺癌的主要治療方式，該方式操作較簡(jiǎn)單且技術(shù)相對(duì)成熟，視野清晰，能確定疾病部位，將病灶徹底切除。

前列腺癌為進(jìn)展性疾病，患病率隨年齡的增長(zhǎng)而升高。前列腺癌的發(fā)病機(jī)制尚未明確，且不能確定阻斷前列腺癌發(fā)生的途徑[5-6]。隨著病情進(jìn)展，前列腺腺體增生導(dǎo)致膀胱出口梗阻，會(huì)繼發(fā)膀胱輸尿管反流或輸尿管腎積水，最終導(dǎo)致腎功不全、尿毒癥等。因此，經(jīng)手術(shù)治療前列腺癌及保護(hù)腎功能是治療的重點(diǎn)。術(shù)中出血是尿道前列腺鈥激光剜除術(shù)常見的一類并發(fā)癥，出血后影響手術(shù)視野，延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，增加手術(shù)難度，影響手術(shù)質(zhì)量。因此，經(jīng)術(shù)前用藥降低術(shù)中出血量為目前臨床研究的重點(diǎn)[7]。

研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α 在前列腺癌中具有重要調(diào)節(jié)機(jī)制，其能促進(jìn)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬及程序性細(xì)胞死亡，促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞更新及分化。HIF 是轉(zhuǎn)錄因子，能反映細(xì)胞環(huán)境中可用氧的變化，尤其是氧氣的減少。HIF-1α 調(diào)控著40 多種基因的轉(zhuǎn)錄，包括促紅細(xì)胞生成素、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、糖酵解酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和其它基因蛋白產(chǎn)物，能增加氧輸送或促進(jìn)缺氧新陳代謝。 HIF-1α 對(duì)前列腺間質(zhì)細(xì)胞存在刺激性。HIF-1α 生理作用有促進(jìn)血管生成、調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境等，且在異常組織中表達(dá)水平升高。因HIF-1α 對(duì)前列腺間質(zhì)細(xì)胞存在刺激性，前列腺局部微環(huán)境變化導(dǎo)致缺血缺氧，一定條件下可刺激增殖改變。HIF-1α轉(zhuǎn)錄激活功能易被氧依賴型羥化酶FIH-1 抑制；另外在脯氨酸羥化酶(PHDs)、腫瘤抑制因子(pVHL)等協(xié)同下經(jīng)泛素-蛋白酶體途徑降解；但機(jī)體在低氧刺激下因FIH-1 及PHDs 等氧依賴型酶活性被抑制，易累積HIF-1α。HIF-1α 基因的轉(zhuǎn)錄水平、蛋白活性、穩(wěn)定性涉及多種因素調(diào)控(反義轉(zhuǎn)錄因子aHIF-1α 對(duì)HIF-1α 基因的轉(zhuǎn)錄負(fù)調(diào)控，部分生長(zhǎng)因子、炎癥因子或某些癌基因也參與調(diào)控HIF-1α 蛋白的穩(wěn)定性)。國(guó)內(nèi)目前鮮見對(duì)前列腺癌中HIF-1 α 的相關(guān)研究，故本文探討HIF-1 α 在前列腺癌組織中的表達(dá)情況，為前列腺癌早期診斷提供良好檢測(cè)標(biāo)記物。

非那雄胺是一種合成的甾體類化合物，其是雄激素睪酮代謝成為雙氫睪酮過程中的細(xì)胞內(nèi)酶的特異性抑制劑，能夠抑制睪酮代謝為雄激素雙氫睪酮。非那雄胺對(duì)雄激素受體無親和力，也無雄激素樣、抗雄激素樣、雌激素樣、抗雌激素樣或促孕作用。非那雄胺可與5α 還原酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，降低雄激素水平，有效抑制前列腺增生，控制前列腺癌病情進(jìn)展。因此，現(xiàn)階段以非那雄胺預(yù)防和治療前列腺癌的研究最具有代表性。非那雄胺對(duì)前列腺癌的預(yù)防、治療、診斷均存在積極作用，使用非那雄胺還能使患者的前列腺特異抗原水平降低，使雄激素對(duì)前列腺癌組織的刺激性減少，從而使臨床癥狀緩解。但是，非那雄胺具有一定的不良反應(yīng)，在一定劑量下可使病人生殖功能下降。

非那雄胺可抑制前列腺組織大量增殖，縮小前列腺增生體積，出血量少，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。此外，非那雄胺對(duì)于前列腺癌也具有一定的預(yù)防作用，其主要通過降低前列腺組織中的雙氫睪酮含量降低前列腺癌的發(fā)病率[8]。從診斷方面來講，使用非那雄胺的患者前列腺體積明顯縮小，在進(jìn)行前列腺穿刺活檢時(shí)，更容易檢測(cè)到癌組織甚至是高級(jí)別的癌組織；從療效方面來講，使用非那雄胺后，患者的前列腺特異抗原下降，減少了雄激素對(duì)前列腺癌組織的刺激，臨床癥狀緩解。本研究結(jié)果顯示，服用非那雄胺后，患者前列腺癌組織HIF-1α 表達(dá)率明顯下降，提示非那雄胺可抑制HIF-1α 表達(dá)，使癌組織的血管形成受到抑制，延緩疾病進(jìn)展。

綜上所述，非那雄胺可抑制前列腺癌患者體內(nèi)HIF-1α 的表達(dá)，延緩疾病進(jìn)展，促進(jìn)患者康復(fù)，在臨床治療中具有重要參考價(jià)值及指導(dǎo)意義。