付曉偉

（天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院，天津 301900）

甲磺酸奧希替尼（Osimertinib，AZD9291）是由英國阿斯利康研發(fā)的第三代非小細胞肺癌EGFR抑制劑，適用于既往經(jīng)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFR T790M突變性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治療。通過說明書與相關(guān)文獻［1-3］可以了解其最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、皮膚干燥和指（趾）甲毒性，此外，還會出現(xiàn)心電圖QTc間期延長和中性粒細胞減少，嚴(yán)重不良事件為肺炎和肺栓塞。隨著該藥進入醫(yī)保被廣泛應(yīng)用于臨床，可檢索到該藥的不良反應(yīng)案例報道。作者基于文獻檢索，對于檢索到的文獻進行統(tǒng)計分析，通過對甲磺酸奧希替尼致不良反應(yīng)的發(fā)生周期、規(guī)律與特點進行分析，為臨床該藥品的使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 首先檢索中文相關(guān)數(shù)據(jù)庫，包括萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和CNKI數(shù)據(jù)庫，檢索詞為奧希替尼、AZD9291、不良反應(yīng)；同時檢索英文數(shù)據(jù)庫，包括Pub Med和Web of Science，英文檢索詞為Osimertinib、AZD9291、adverse、case，檢索時間為從建庫時間到2021年10月。對檢索到的文獻進行篩選，排除不相關(guān)報道、重復(fù)報道等無用信息且符合ADR判斷標(biāo)準(zhǔn)［4］的文獻，最終確定的文獻為25篇，包括中文文獻4篇和英文文獻21篇，共涉及患者29例［5-29］。

1.2 方法 對于篩選出的文獻進行回顧性分析，提取相關(guān)信息，如患者的性別、年齡、臨床信息、用藥情況、不良反應(yīng)發(fā)生時間、發(fā)生周期、治療方式、轉(zhuǎn)歸等有效信息，對信息進行匯總處理。納入標(biāo)準(zhǔn)：①國內(nèi)外公開發(fā)表的個案報道；②記載患者信息完整的個案報道；③病例發(fā)生ADR與奧希替尼相關(guān)，符合ADR判斷標(biāo)準(zhǔn)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述性文獻、臨床研究文獻和重復(fù)文獻；②病例描述不清的文獻。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布 奧希替尼作為第三代非小細胞肺癌EGFR抑制劑，上市時間短，不良反應(yīng)的報道比較少。本研究收集的29例患者中，其中男性患者為10例，女性患者19例，女性患者約為男性患者的2倍，表明女性患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險更高。年齡分布主要集中在51~80歲，特別是61~70歲的比例最高，達到37.93%。由以上的數(shù)據(jù)可知，奧希替尼的不良反應(yīng)多發(fā)生于女性患者，年齡區(qū)間在50歲以上。見表1。

表1 患者性別和年齡分布

2.2 用藥原因及劑量 奧希替尼治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC前，首先需要明確EGFR T790M突變的狀態(tài)。應(yīng)采用經(jīng)過充分驗證的檢測方法確定存在EGFR T790M突變方可使用本品治療。本品的推薦劑量為80 mg/d，直至疾病進展或出現(xiàn)無法耐受的毒性。在每日相同的時間服用，進餐或空腹時服用均可。如果漏服奧希替尼1次，則應(yīng)補服奧希替尼，除非下次服藥時間在12 h以內(nèi)。需要注意的是，根據(jù)患者個體的安全性和耐受性，可暫停用藥或減量。如果需要減量，則劑量應(yīng)減至40 mg/d。本研究中統(tǒng)計的29例患者均按照80 mg/d服用。

2.3 ADR發(fā)生時間29例患者中，用藥發(fā)生ADR最短時間為9 d，最長時間為200 d。用藥區(qū)間在31～90 d內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的概率最高，該時間段發(fā)生率高達48.28%。第二個發(fā)生率較高的區(qū)間段為181～210 d，原因為隨著用藥量的增大，藥物的毒副作用顯現(xiàn)。見表2。

表2 ADR發(fā)生的時間分布

2.4 ADR累及的系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn) 奧希替尼涉及的29例ADR，臨床表現(xiàn)涉及呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚、眼睛等。其中以呼吸系統(tǒng)損害占比最高（13例，44.83%），其次為消化系統(tǒng)（6例，20.69%）。見表3。

表3 ADR累及的系統(tǒng)－器官及臨床表現(xiàn)

2.5 奧希替尼致ADR處理及轉(zhuǎn)歸29例ADR患者中，27例患者停用該藥，通過治療后癥狀緩解或者好轉(zhuǎn)［6，9-29］。但是有2例患者出現(xiàn)死亡的情況，其中1例患者是由于奧希替尼的使用導(dǎo)致出現(xiàn)間質(zhì)性肺病，停藥后癌癥快速發(fā)展導(dǎo)致死亡［8］，另1例患者是奧希替尼致QT間期延長，停藥后腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移導(dǎo)致死亡［7］。

3 討論

3.1 ADR年齡與性別分布 奧希替尼由于上市時間短，國內(nèi)只有4篇個案報道，其他均為國外報道。ADR多發(fā)生在60歲以上的人群，特別是60～70歲的比例最高，達到37.93%，主要原因可能是肺癌在老年人中的發(fā)病率比較高，用藥幾率增大，同時老年人的身體免疫力相對較弱，這些原因都會導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率的幾率大于年輕患者。需要注意的是，發(fā)生ADR女性患者為男性患者的2倍左右，表明女性患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險更高，原因可能是女性肺癌的發(fā)生率高于男性，男性肺癌發(fā)生的主要原因是吸煙，而女性肺癌發(fā)生是多種因素的影響，除被動吸煙外，還會受到激素、情緒等影響。同時女性EGFR突變率高于男性也是原因之一。因此，奧希替尼ADR需要重點關(guān)注的人群是老年人與女性患者。

3.2 ADR發(fā)生時間 奧希替尼ADR發(fā)生的時間主要集中于31～90 d內(nèi)（14例，48.28%）和181~210 d（7例，24.14%），對于用藥的這兩個時期應(yīng)重點關(guān)注。本研究收集的29例患者均按照說明書的標(biāo)準(zhǔn)服用劑量，均按照80 mg/d服用，因此在用藥劑量方面并沒有差異性。

3.3 ADR累及的系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn) 奧希替尼ADR涉及范圍較廣，對呼吸系統(tǒng)的損害最大（13例，44.83%），其中間質(zhì)性肺病（ILD）占比最高，嚴(yán)重時會危及生命。研究顯示，一方面可能與PD-1抑制劑增強了淋巴T細胞CD8+的免疫學(xué)活性有關(guān)，另一方面可能與奧希替尼在抑制腫瘤組織EGFR蛋白表達的同時，對于氣管上皮細胞的生長也產(chǎn)生了抑制作用，同時降低了機體對于損傷的修復(fù)能力，導(dǎo)致肺損傷加重［3］。當(dāng)發(fā)生間質(zhì)性肺?。↖LD）時，首先要停止服用奧希替尼，同時使用糖皮質(zhì)激素進行治療，如潑尼松龍等藥物。在使用時要做好相關(guān)的檢測，比如日本就通過藥物淋巴刺激試驗診斷間質(zhì)性肺病。

奧希替尼致急性腎衰竭1例，該患者服用奧希替尼35 d后發(fā)生ADR，臨床表現(xiàn)為乏力明顯、無尿，透析3次后，血肌酐和尿氮素指標(biāo)下降，無尿無改善，因此停止使用奧希替尼。停藥后通過透析治療，身體恢復(fù)正常。隨后繼續(xù)使用奧希替尼進行治療，使用1周后血肌酐和尿氮素指標(biāo)上升，隨后終止使用奧希替尼。停藥后監(jiān)測腎功能，血肌酐和尿氮素恢復(fù)正常水平。該病例為首次報道的奧希替尼致急性腎衰竭的案例，其機制還待進一步研究。

奧希替尼致血小板（PLT）減少1例，該患者服用奧希替尼引起了血小板減少，由于聯(lián)合卡鉑進行了化療，懷疑卡鉑引起的血小板的減少，停用卡鉑的同時給予重組血小板生成素，1個月后血小板的指標(biāo)仍沒有恢復(fù)正常。停用奧希替尼3 d后，PLT指標(biāo)回升，停用11 d后，PLT指標(biāo)恢復(fù)正常。雖然奧希替尼致血小板減少的機制尚不明確，但是通過分析判斷，推測是由于藥物的累積效應(yīng)對于骨髓造血系統(tǒng)的影響，進而發(fā)生血液系統(tǒng)一些指標(biāo)的異常。

奧希替尼致彌漫性肺泡出血（DAH）1例，彌漫性肺泡出血是一種潛在的危及生命的疾病，其特征是呼吸衰竭、咯血、胸部影像學(xué)上的彌漫性浸潤和失血性貧血。該病例為首次報道的奧希替尼致彌漫性肺泡出血的案例。該患者服用奧希替尼5個月引起了彌漫性肺泡出血，臨床表現(xiàn)為呼吸衰竭，通過支氣管鏡檢查確診，患者服用甲基強的松龍，每6 h靜脈注射250 mg，持續(xù)3 d。3 d后重復(fù)支氣管鏡檢查時，發(fā)現(xiàn)氣道炎癥有所減輕，沒有明顯出血?；颊吒臑榭诜? mg/（kg·d）強的松，未采用氣管插管，各項指標(biāo)均恢復(fù)正常，最終出院。通過此案例，臨床醫(yī)師應(yīng)重視新的潛在不良反應(yīng)，支氣管鏡檢查和連續(xù)支氣管肺泡灌洗對快速識別和診斷至關(guān)重要。

綜上所述，奧希替尼作為第三代非小細胞肺癌EGFR抑制劑，與第一代、第二代該類藥物比較，不良反應(yīng)發(fā)生率相對增加。隨著臨床的應(yīng)用，會有更多的與奧希替尼相關(guān)的ADR報道，對該藥的認(rèn)識也會進一步加深。因此，臨床工作中做好藥物監(jiān)測，關(guān)注患者用藥的臨床表現(xiàn)，通過多種措施的保障，降低ADR的發(fā)生率，最終達到保障患者安全用藥的目的。