范文奎 陳 岸 林錦春 黃澤琪 黃 杰 劉幸清 凌 晨 胡旭東 張繼平

廣東省佛山市第二人民醫(yī)院 1 腎病風濕病科 2 乳腺外科 3 中醫(yī)科 4 檢驗科 5 麻醉科 528000

乳腺癌患者主要采用手術(shù)治療措施，手術(shù)創(chuàng)傷和疼痛是傷害性刺激，可導致應激反應和免疫功能抑制，增加腫瘤術(shù)后轉(zhuǎn)移和復發(fā)的風險[1]。百令膠囊是人工低溫發(fā)酵制作的冬蟲夏草制劑，具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以提高腫瘤患者的體液免疫以及細胞免疫功能[2]，可改善接受化療的鼻咽癌和肺癌患者的細胞免疫，減輕化療毒副反應,改善氣虛陰虛等中醫(yī)癥候群，有利于患者康復[3]。但目前百令膠囊用于乳腺癌患者圍術(shù)期的研究鮮有報道。本文觀察百令膠囊對乳腺癌手術(shù)患者圍術(shù)期淋巴細胞亞群水平、免疫球蛋白和中醫(yī)臨床癥候群的影響，報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月—2020年12月在本院乳腺外科就診的乳腺癌患者60例。納入標準：術(shù)前無感染發(fā)熱；無肝臟、肺臟、顱內(nèi)等遠處轉(zhuǎn)移；無自身免疫性疾病；無內(nèi)分泌、代謝性疾??；無服用皮質(zhì)醇激素史。排除標準：術(shù)前貧血、術(shù)中意外出血多導致術(shù)中或術(shù)后輸血者；圍術(shù)期使用皮質(zhì)醇激素者；手術(shù)時間超過3h者；圍術(shù)期靜脈輸注羥乙基淀粉、血漿或其他血液制品者。將患者采用隨機數(shù)字法按照手術(shù)日期分為實驗組和對照組，每組30例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1?；颊呔炇鹬橥鈺?，并經(jīng)我院倫理委員會批準。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 (1)麻醉方法：采用氣管插管下全憑靜脈全身麻醉，術(shù)中控制血壓、心率穩(wěn)定，維持雙頻腦電指數(shù)(BIS)在 45～55。(2)手術(shù)方法：兩組患者根據(jù)乳腺癌的臨床分期、腫瘤局部情況實施保乳根治術(shù)或改良根治術(shù)，根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況實施腋窩前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)或腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后常規(guī)將切除的腫瘤送病理檢查和免疫組化檢查。(3)鎮(zhèn)痛方法：患者術(shù)后行地佐辛靜脈自控鎮(zhèn)痛(PICA)，控制VAS評分在3分以下。(4)用藥方法：對照組采用常規(guī)治療。實驗組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上于術(shù)前1周至術(shù)后2周口服百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司,國藥準字Z10910036)治療，1g/次，3 次/d。

1.3 觀察指標 術(shù)前1周(T1)、術(shù)后1d(T2)、術(shù)后1周(T3)、術(shù)后2周(T4)采取靜脈血，分別按照測定的要求采取血清或抗凝全血。(1)采用流式細胞儀(BD FACSCantoTM Ⅱ,美國)(SN:V33896001912)測定血T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)水平；刺激劑、紅細胞裂解液等試劑購于中國杭州聯(lián)科生物技術(shù)有限公司，抗CD3+、CD4+、CD8+抗體購買于美國BD生物技術(shù)有限公司。(2)采用單擴散法測定IgG、IgA、IgM水平。(3)中醫(yī)臨床證候：于術(shù)前1周和術(shù)后2周，由同一副主任中醫(yī)師對患者進行中醫(yī)臨床證候診斷并記錄結(jié)果，選擇氣陰兩虛的證候，癥狀包括神疲懶言、面色少華、乏力少氣、頭暈目眩、口干咽燥、五心煩熱、盜汗虛汗、納呆少便。將上述癥候群分4級氣陰兩虛證候：Ⅰ級為無；Ⅱ級為輕度；Ⅲ級為中度；Ⅳ為嚴重。

2 結(jié)果

2.1 T細胞亞群水平變化 與T1時點比較，T2和T3時點兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯降低(P<0.05)，實驗組T1時點與T4時點比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。T1時點兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而實驗組T2、T3、T4時點均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與T1時點比較，T2和T3時點兩組CD8+細胞水平明顯增高，但實驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組T細胞亞群變化比較

2.2 免疫球蛋白 與T1時點比較，對照組T3、T4時點及實驗組T3時點IgG、IgA水平均降低；對照組T2、T3、T4時點及實驗組T2、T3時點IgM水平均明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。T1、T2時點兩組IgG、IgA水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而T3、T4時點實驗組IgG、IgA水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；T1時點兩組IgM水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而T2、T3、T4時點實驗組IgM水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組IgG、IgA、IgM 水平比較

2.3 中醫(yī)臨床證候 術(shù)前1周兩組氣陰兩虛中醫(yī)證候分級比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術(shù)后2周實驗組氣陰兩虛中醫(yī)證候分級明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組氣陰兩虛中醫(yī)證候變化比較(n)

3 討論

乳腺癌是中國女性中常見的一種惡性腫瘤，其發(fā)病率逐漸增長，是影響女性健康的重要因素。目前常采用手術(shù)切除配合化療、靶向治療以及免疫治療。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的免疫功能處于輕度的抑制狀態(tài)，對于擬行手術(shù)治療的乳腺癌患者，手術(shù)和麻醉是一種傷害性刺激，機體會通過各種機制，導致炎癥介質(zhì)的釋放和免疫功能抑制[4]，是腫瘤術(shù)后侵襲、轉(zhuǎn)移和復發(fā)的機制之一,影響乳腺癌患者術(shù)后的康復、生活的質(zhì)量以及遠期的預后[5]。因此采用藥物以減輕手術(shù)后免疫功能抑制是圍手術(shù)期一個重要課題。

在腫瘤的復發(fā)轉(zhuǎn)移中，其中機體的免疫功能抑制是其中的機制之一。機體的免疫系統(tǒng)包括NK細胞、巨噬細胞等的先天性免疫和T、B淋巴細胞等的適應性免疫細胞共同完成，機體的免疫功能分為細胞免疫和體液免疫，共同發(fā)揮抗腫瘤免疫作用[6-7]。

百令膠囊是人工低溫發(fā)酵的冬蟲夏草菌種，研究發(fā)現(xiàn)百令膠囊可以增強細胞和體液的免疫功能[8]。在肺癌化療患者上也發(fā)現(xiàn)相似結(jié)果。動物研究也證實,百令膠囊能直接刺激T淋巴細胞增殖，提高機體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能, 對抗化療藥物的免疫抑制作用[9]。本文將百令膠囊用于乳腺癌手術(shù)患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后1周實驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯降低，術(shù)后2周有所回升，實驗組回升至術(shù)前水平，實驗組術(shù)后1周和2周的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對照組，說明百令膠囊可以減輕乳腺癌手術(shù)患者術(shù)后免疫功能的抑制，加快細胞免疫功能的恢復，與上述結(jié)果一致[8]。

B淋巴細胞受到抗原或炎癥介質(zhì)的刺激后可產(chǎn)生的免疫球蛋白，并與之結(jié)合，以清除抗原和炎癥介質(zhì)，是機體體液免疫功能的主要部分，同時與細胞免疫一起相互作用，共同參與抗腫瘤和抗感染的作用。免疫球蛋白主要包括IgG、IgA 與IgM，其中IgG占血清蛋白的 75%左右[10]，免疫球蛋白過低對腫瘤患者不利，不但導致術(shù)后感染風險增加，同時與腫瘤術(shù)后轉(zhuǎn)移和復發(fā)有關(guān)。本文發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者術(shù)后IgM水平降低較快，而IgG和IgA水平降低較緩慢，百令膠囊可以減輕術(shù)后1d和術(shù)后1周的IgM水平及IgG和IgA水平的降低，加快免疫球蛋白水平的回升。本文還發(fā)現(xiàn)，即使應用了百令膠囊，術(shù)后2周的免疫球蛋白水平仍低于術(shù)前水平。因此，術(shù)后2周內(nèi)仍然是乳腺癌患者術(shù)后感染等并發(fā)癥的高風險期。

乳腺癌患者由于術(shù)前存在不同程度的腫瘤消耗癥狀，中醫(yī)學將腫瘤消耗癥狀診斷為氣陰兩虛，采用中醫(yī)癥候群表述為神疲乏力、面色少華、少氣懶言、頭暈目眩、納呆、自汗盜汗、口干咽燥、五心煩熱等癥狀[11]。而中醫(yī)在上述癥狀的調(diào)理和治療上具有獨到的見解和方法，應用百令膠囊是其中的方法之一。本文發(fā)現(xiàn)，術(shù)后2周實驗組氣陰兩虛臨床證候分級明顯優(yōu)于對照組，提示術(shù)前1周和術(shù)后2周服用百令膠囊，可改善乳腺癌術(shù)后患者氣血兩虛，使其術(shù)后的生活質(zhì)量和康復過程得以提高。

總之，百令膠囊可以減輕乳腺癌手術(shù)患者圍術(shù)期體液免疫和細胞免疫功能的抑制，減輕應激反應，改善術(shù)后氣虛陰虛的中醫(yī)證候，進而減少腫瘤復發(fā)與轉(zhuǎn)移風險，提高患者的生活質(zhì)量，促進患者術(shù)后康復，值得臨床推廣。